XBB.1.5单价疫苗诱导的人单克隆抗体应答图谱：B细胞分析揭示免疫印记与交叉保护机制

为解决SARS-CoV-2变异株免疫逃逸问题，研究人员通过单细胞测序和结构生物学技术，解析了XBB.1.5单价疫苗诱导的B细胞应答特征。研究发现疫苗主要激活针对祖先株的记忆B细胞，仅少数抗体能特异性中和XBB.1.5，但鉴定出具有交叉保护作用的单抗M39。该研究为优化疫苗设计提供了分子依据。

　　

随着SARS-CoV-2持续变异，奥密克戎亚型XBB.1.5因其强大的免疫逃逸能力成为全球主导毒株。尽管已开发针对变异株的单价疫苗，但免疫印记现象（immune imprinting）——即既往感染或疫苗接种形成的免疫记忆主导新应答——可能限制疫苗效果。这一现象在流感疫苗中已被广泛认知，但对新冠变异株特异性疫苗的影响尚不明确。更棘手的是，新出现的JN.1等变异株进一步增加了免疫逃逸风险。在此背景下，理解单价疫苗能否突破免疫印记、诱导真正的变异株特异性应答，成为疫苗优化的关键科学问题。

美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《The Lancet Microbe》发表了一项突破性研究。他们采用单细胞VDJ测序技术，从5名接种XBB.1.5单价疫苗（3人接种mRNA疫苗，2人接种蛋白疫苗）的志愿者体内分离603个浆母细胞，并表达100种单克隆抗体进行功能验证。通过结合ELISA、体外中和实验、小鼠保护实验及冷冻电镜结构解析，系统评估了疫苗诱导的抗体应答特征。

研究首先发现，参与者体内浆母细胞产生的抗体主要针对祖先株刺突蛋白（S蛋白），仅1种抗体（M2）特异性结合XBB.1.5。通过冷冻电镜发现，M2通过其重链CDRH1/CDRH2区域的酪氨酸簇与XBB.1.5的N端结构域（NTD）形成独特相互作用，这种结合模式解释了其株系特异性。令人意外的是，尽管M2体外中和活性较弱，却能完全保护小鼠免受XBB.1.5攻击，提示其可能通过Fc效应功能（如补体激活）发挥保护作用。

更重要的发现是抗体M39，它能同时中和XBB.1.5和JN.1，冷冻电镜显示其通过轻链与受体结合域（RBD）保守表位（含Lys⁴⁴⁰）结合。这种结合不依赖RBD"上"或"下"构象，类似于此前报道的S309抗体，但界面面积更小（562 ?²）。结构分析揭示，M39对JN.1的中和效力是XBB.1.5的25倍，这与JN.1保留关键残基Asn⁴³⁹-Lys⁴⁴⁰-Gln⁵⁰⁶有关。

值得注意的是，所有6种具有中和活性的抗体均来自有多次感染史的参与者，且携带高频体细胞超突变。例如M2重链含14个氨基酸突变，提示其可能通过多次抗原暴露进化而来。相比之下，未感染过奥密克戎的参与者（如参与者5）仅产生交叉结合抗体，缺乏中和活性。

这些发现具有重要临床意义：首先，单价疫苗主要激活针对祖先株的记忆B细胞，难以克服免疫印记；其次，自然感染与疫苗接种的叠加可能促进广谱中和抗体的产生；最后，针对RBD保守表位（如M39靶向区域）或NTD特定构象（如M2靶向区域）的设计，可为下一代疫苗提供方向。

研究同时指出当前疫苗平台的局限性——即使更新毒株匹配的单价疫苗，仍难以诱导足够的de novo（新生）应答。这提示未来可能需要创新策略，如多价疫苗或佐剂优化，以突破免疫印记。此外，非中和抗体的保护机制（如M2通过Fc效应功能发挥作用）值得进一步探索，这可能为治疗性抗体开发提供新思路。

该研究的创新性在于首次在单细胞水平解析XBB.1.5疫苗的B细胞应答全景，并通过结构生物学阐明保护性抗体的作用机制。尽管样本量较小，但其揭示的免疫规律为应对快速变异的冠状病毒提供了重要科学依据，也为全球正在进行的疫苗更新工作敲响警钟——单纯依靠毒株匹配的单价疫苗可能不足以应对持续演变的病毒威胁。