英国癌症基因组学中的公平性：一项国家癌症队列的横断面分析

本研究针对癌症基因组研究中欧洲血统样本主导的现状，通过分析英国10万基因组计划中14,775例癌症患者数据，首次评估了多民族队列中变异优先级的差异。结果显示非欧裔人群携带更多潜在致病性胚系变异（如非洲裔OR=2.24），但可操作体细胞突变较少（如南亚裔IRR=0.80），揭示了现有基因组工作流程在跨族群应用中的局限性，为精准肿瘤学的公平实施提供了关键证据。

　　

癌症基因组学研究长期面临样本代表性不足的挑战，约80%相关研究基于欧洲血统人群，导致非欧裔患者的基因检测准确性和治疗选择存在潜在偏差。英国作为首个将全基因组测序(WGS)纳入常规癌症诊疗的国家，其10万基因组计划为评估多民族队列的基因组公平性提供了独特机会。

英国基因组学England等机构的研究人员对2015-2018年招募的14,775例癌症患者开展横断面分析，采用NHS England的变异优先级工作流程，首次系统评估了不同血统群体在胚系变异分类和体细胞突变检测中的差异。该研究发表于《The Lancet Oncology》，揭示了现有基因组医学服务在跨族群应用中存在的结构性偏差。

研究采用四大关键技术：1) 30×/100×覆盖度的全基因组测序分析胚系和体细胞变异；2) 基于PanelApp数据库和ClinVar的临床级变异分类（Tier1-3）；3) 基因型推断的祖先群体划分（欧洲/非洲/南亚/东亚）；4) 肿瘤突变负荷(TMB)与分级的多变量回归模型。

【研究结果】
族群代表性
对比英格兰国家癌症统计数据，10万基因组计划中黑人女性乳腺癌招募率显著高于预期（率比2.2 vs 0.81），前列腺癌黑人男性率比达3.7，表明该计划成功克服了传统研究中少数族裔代表不足的问题。

胚系变异差异
非洲裔患者携带潜在致病性胚系变异比例是欧洲裔的2.24倍（5.3% vs 2.2%），南亚裔为1.88倍。值得注意的是，25%非洲裔的候选变异在gnomAD中属常见变异（频率>2%），提示现有过滤标准对非洲血统特异性变异识别不足。

体细胞突变差异
调整癌症类型和性别后，非欧裔群体的可操作基因突变显著较少：南亚裔突变率比(IRR)为0.80，东亚裔0.74。尤其在靶向治疗相关基因中，非洲裔患者携带突变的比例更低（p=0.025）。

肿瘤特征影响
虽然高级别肿瘤（如非洲裔乳腺癌）携带更多突变，但血统差异仍独立存在。肿瘤分级预测模型显示，TMB每增加1单位可提升40%突变检出（OR=1.40），但南亚裔肉瘤分级反而较低，表明肿瘤生物学特性存在族群特异性。

讨论与意义
该研究揭示了精准肿瘤学实施中的双重矛盾：非欧裔患者既面临更高比例的潜在致病性胚系变异（可能增加临床误判风险），又存在可操作体细胞突变的系统性低检出。这种差异部分源于：1) 参考数据库对非欧裔变异覆盖不足；2) 现有靶向疗法开发基于欧裔优势突变谱。

研究建议通过三方面改进：1) 建立血统特异性变异频率阈值；2) 扩大多样性参考数据集；3) 开发跨族群肿瘤生物学研究。作为NHS基因组医学服务的基础，这些发现对全球范围内实现癌症基因组学的健康公平具有里程碑意义，尤其为正在推进国家基因组计划的国家提供了关键质量控制指标。