安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌的III期随机对照研究(APOLLO)：显著延长无进展生存期和总生存期

【编辑推荐】针对不可切除肝细胞癌(HCC)一线治疗选择有限的临床难题，中国团队开展了一项多中心III期随机对照试验(APOLLO)，比较安罗替尼(多靶点TKI)联合新型PD-1抑制剂派安普利单抗与标准治疗索拉非尼的疗效。结果显示联合组中位无进展生存期(PFS)显著延长至6.9个月(HR 0.52)，中位总生存期(OS)达16.5个月(HR 0.69)，且安全性可控，为HCC一线治疗提供了新选择。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，尤其在中国，乙肝病毒(HBV)相关的HCC表现出独特的临床特征，包括频繁的血管侵犯和甲胎蛋白(AFP)水平升高。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)的出现改变了晚期HCC的治疗格局，但单药ICI未能显著改善总生存期(OS)，这促使研究者探索各种联合策略。目前，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗和度伐利尤单抗-tremelimumab(STRIDE方案)已成为新的一线标准治疗，但并非所有组合都取得成功，如COSMIC-312和LEAP-002试验中的TKI-ICI组合未能显示OS获益。此外，现有方案还存在耐受性问题，如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的3级及以上治疗相关不良事件发生率高达81%。因此，临床迫切需要更有效且耐受性更好的治疗方案。

为探索这一难题，正大天晴药业集团支持的研究团队开展了APOLLO III期临床试验，比较新型PD-1抑制剂派安普利单抗(经改造消除Fcγ受体结合的人源化IgG1抗体)联合多靶点TKI安罗替尼与标准治疗索拉非尼在不可切除HCC一线治疗中的疗效和安全性。这项多中心、开放标签、随机对照研究在中国79个中心进行，结果发表在《The Lancet Oncology》。

研究采用随机对照设计，通过独立评审委员会盲法评估PFS，并分析OS等终点。主要纳入标准为18-75岁、ECOG评分0-1、未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。随机分组(2:1)接受安罗替尼(10mg口服，第1-14天)联合派安普利单抗(200mg静脉，第1天)或索拉非尼(400mg口服，每日两次)，每3周为一周期。研究采用区组随机化，按大血管侵犯/肝外转移、AFP水平和ECOG评分分层。

【研究结果】
患者特征：2020年8月至2023年6月，筛选940例患者后，649例随机分组(联合组433例，索拉非尼组216例)。中位年龄57岁，85%为男性，全部为中国患者。

疗效结果：

• PFS最终分析(2023年6月)：联合组中位PFS显著延长(6.9 vs 2.8个月；HR 0.52，p<0.0001)
• OS第二次中期分析(2024年1月)：联合组中位OS显著延长(16.5 vs 13.2个月；HR 0.69，p=0.0014)

安全性：联合组常见3级及以上治疗相关不良事件为高血压(17% vs 10%)和血小板减少(9% vs 6%)。治疗相关严重不良事件发生率分别为21%和9%，治疗相关死亡分别为1例(<1%)和2例(1%)。

【结论与讨论】
APOLLO研究首次证实安罗替尼联合派安普利单抗在不可切除HCC一线治疗中显著优于索拉非尼，PFS和OS均有统计学和临床意义的改善。联合组PFS获益与IMbrave150试验中阿替利珠单抗-贝伐珠单抗的6.8个月相当，且OS延长趋势明显。特别值得注意的是，该组合在HBV相关HCC占主导的中国人群中显示出良好疗效，可能与其独特的抗血管生成和免疫调节协同作用有关。安罗替尼的多靶点特性可能通过血管正常化增强派安普利单抗的肿瘤浸润，而派安普利单抗的IgG1结构和Fc区改造可能减少免疫相关毒性。

安全性方面，虽然联合组不良事件发生率较高，但整体可控，严重不良事件和停药率与同类研究相当。与卡瑞利珠单抗联合方案相比，3级及以上不良事件发生率显著降低，提示该组合可能更适合长期治疗。

该研究的局限性在于随访时间较短，且仅纳入中国患者，结果需在其他地区验证。但作为首个证明TKI-PD-1联合优于索拉非尼的III期研究，APOLLO为不可切除HCC提供了新的治疗选择，特别是对于不适合抗VEGF治疗或需要口服方案的患者。未来研究应探索生物标志物以优化患者选择，并评估该组合与其他标准方案的交叉耐药性。