司美格鲁肽（semaglutide）治疗氯氮平（clozapine）相关肥胖的疗效与安全性：一项针对精神分裂症患者的随机对照试验

【编辑推荐】澳大利亚多中心随机对照试验首次证实，GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）司美格鲁肽可使接受氯氮平治疗的精神分裂症患者实现13.88%的显著减重（p<0.0001），且不影响PANSS（阳性和阴性症状量表）评分或氯氮平血药浓度，为改善该人群心血管代谢风险提供新策略。

　　

精神分裂症患者面临严峻的健康挑战，其预期寿命较普通人群缩短16-20年，主要死因是心血管代谢疾病。氯氮平作为治疗难治性精神分裂症最有效的抗精神病药，却伴随着显著的体重增加和代谢紊乱副作用。尽管行为干预和传统药物如二甲双胍或第一代GLP-1RA（如利拉鲁肽）能带来3-5kg的适度减重，但效果远不足以抵消氯氮平的致肥胖作用。更令人担忧的是，针对普通人群显示卓越减重效果（12.4%）的第二代GLP-1RA司美格鲁肽，此前的研究却将精神分裂症患者排除在外，造成这一高危群体的治疗空白。

澳大利亚国家健康与医学研究委员会支持的研究团队开展了名为COaST的二期随机对照试验。这项多中心、双盲研究在昆士兰州六家医疗机构招募31例长期服用氯氮平且BMI≥26 kg/m²
的精神分裂症患者，随机分配接受每周皮下注射司美格鲁肽（滴定至2.0 mg）或安慰剂治疗36周。研究采用混合效应重复测量模型分析主要终点体重变化百分比，并通过PANSS评估精神症状，同时监测氯氮平及其代谢产物去甲氯氮平的血药浓度。

主要技术方法
研究采用多中心随机双盲设计，纳入标准包括确诊精神分裂症或分裂情感障碍、持续服用氯氮平≥18周且近期体重波动<5%。通过皮下注射滴定司美格鲁肽至2.0 mg/周，使用混合模型重复测量法分析体重变化，采用HPLC（高效液相色谱法）检测氯氮平血药浓度，PANSS评估精神症状。

研究结果
主要结局：司美格鲁肽组实现13.88%（SE 0.90）的体重降低，显著优于安慰剂组的0.42%（SE 0.93），组间差异达-13.46%（p<0.0001），66.67%治疗者减重超过10%。
次要结局：两组在氯氮平/去甲氯氮平浓度、PANSS总分及各子量表得分均无统计学差异，血红蛋白A_1c
和瘦体重显著改善。
安全性：未出现与治疗相关的严重不良事件，便秘发生率低。

结论与意义
这项发表在《The Lancet Psychiatry》的研究首次证实，司美格鲁肽能在不影响抗精神病疗效的前提下，使氯氮平治疗者获得与普通肥胖人群相当的减重效果（13.88%）。其机制可能通过逆转抗精神病药对GLP-1分泌的抑制发挥作用。该发现具有三重突破性：①疗效远超现有干预手段（较第一代GLP-1RA提高3倍）；②打破"精神分裂症患者代谢干预效果差"的固有认知；③安全性证据为临床实践扫除顾虑。鉴于研究因药物供应中断提前终止（原计划纳入80例），未来需更大规模试验验证长期代谢获益。若结果可重复，司美格鲁肽或将成为改善精神分裂症患者心血管预后的关键干预措施，同时可能通过减轻体重相关病耻感提升治疗依从性。