BRCA1/BRCA2致病突变携带者乳腺癌患者双侧输卵管卵巢切除术的长期健康结局：基于电子健康记录的大规模队列研究

本研究针对BRCA1/BRCA2致病突变携带者乳腺癌患者，通过链接国家癌症登记数据集（NCRD）与医院统计数据（HES-APC），首次系统评估了双侧输卵管卵巢切除术（BSO）对全因死亡率、心血管疾病等长期结局的影响。结果显示BSO可显著降低全因死亡率（HR 0.52）和乳腺癌特异性死亡率（BRCA2组HR 0.48），且未增加心血管风险，为临床决策提供了重要循证依据。

　　

在遗传性肿瘤领域，BRCA1和BRCA2基因致病突变携带者面临高达72%的乳腺癌和44%的卵巢癌终身风险。尽管双侧输卵管卵巢切除术（BSO）被推荐为降低卵巢癌风险的核心措施，但关于其在已患乳腺癌人群中的长期健康影响一直存在重大知识空白——尤其是手术时机如何权衡癌症预防与过早绝经带来的心血管、神经认知等风险？更棘手的是，现有证据多来自普通人群或小样本研究，而BRCA突变携带者独特的遗传背景、治疗史和家族风险谱系，使得这些数据难以直接指导临床实践。

为破解这一难题，来自英国的研究团队开展了一项基于全国电子健康记录的大规模回顾性队列研究。通过创新性链接国家癌症登记数据集（NCRD）、医院统计数据库（HES-APC）和基因检测实验室数据，研究者纳入了1995-2019年间3423例BRCA1/BRCA2突变阳性乳腺癌患者，其中1855例接受BSO。研究采用多变量Cox回归模型，校正肿瘤特征、治疗史等混杂因素，系统评估了BSO与死亡率、心血管事件等9项长期结局的关联。论文发表于《The Lancet Oncology》，为临床决策提供了迄今最全面的循证依据。

研究关键技术包括：1）利用英国国家癌症登记系统构建全国性队列；2）通过OPCS-4手术编码Q221/Q223识别BSO病例；3）采用多重插补法处理缺失数据；4）建立时间依赖性协变量模型控制 immortal time bias；5）按基因型（BRCA1 vs BRCA2）和手术年龄（<45岁 vs ≥45岁）分层分析。

研究结果部分揭示多项重要发现：

背景与方法
研究创新性地整合了英国三大医疗数据库，通过伪匿名化链接识别BRCA突变携带者。纳入标准严格限定为20-75岁首次原发性乳腺癌患者，排除子宫切除史或IV期病例。中位随访5.5年期间，通过多因素调整模型控制包括社会经济地位、肿瘤ER状态等关键混杂因素。

BSO实施差异
数据显示医疗不平等现象突出：黑人女性接受BSO的几率仅为白人女性的48%（OR 0.48），亚洲女性为47%（OR 0.47）；而最富裕地区女性手术率比最贫困地区高38%（OR 1.38）。ER阳性患者手术意愿显著更高（OR 1.83），接受化疗者手术率翻倍（OR 2.28）。

生存获益
BSO展现出显著生存优势：全人群全因死亡率降低48%（HR 0.52），其中BRCA2携带者获益更显著（HR 0.44）。年龄分层显示，≥45岁手术者死亡风险降低62-65%，而<45岁手术者风险降低29%。乳腺癌特异性死亡率同样显著降低，BRCA1组HR 0.62，BRCA2组HR 0.48。

其他健康结局
令人意外的是，BSO未增加心血管疾病（HR 0.73）、缺血性心脏病（HR 1.04）或抑郁（HR 0.94）风险，反而与第二非乳腺癌风险降低41%相关（HR 0.59）。脑血管疾病风险降低68%（HR 0.32），但病例数较少需谨慎解读。

讨论与结论
这项研究首次在BRCA突变乳腺癌人群中证实，BSO不仅能降低卵巢癌风险，还可能通过激素调控等机制改善乳腺癌预后——特别是对于BRCA2携带者和ER阳性患者。更重要的是，研究颠覆了传统认知：在严格校正混杂因素后，未发现BSO会增加心血管或精神健康风险，这为临床咨询提供了关键 reassurance。

研究局限性包括无法获取家族史数据，以及电子病历对轻度抑郁等结局的捕获不足。作者建议未来研究探索BSO与PARP抑制剂（如olaparib）的协同效应，并呼吁关注医疗不平等问题。这些发现将直接影响国际指南制定，助力实现BRCA突变携带者的精准健康管理。