荷兰双价HPV疫苗接种对浸润性宫颈癌及CIN3+的长期保护效果：基于全国病理数据库的队列研究

荷兰研究团队通过全国疫苗接种与病理数据库的精准链接，首次评估了16岁接种双价HPV16/18疫苗的女性在30岁启动筛查背景下的长期保护效果。研究发现完全接种者宫颈癌风险降低91.5%（CRR=0.085），CIN3+风险降低81%，证实疫苗保护至少持续至30岁，为调整疫苗接种策略和筛查起始年龄提供关键证据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，其发病与高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染密切相关。尽管世界卫生组织(WHO)提出通过疫苗接种结合筛查实现消除宫颈癌的目标，但关于疫苗长期保护效力的真实世界证据仍存在重要空白——特别是在筛查起始年龄较晚（如30岁）的国家中，疫苗保护能否覆盖从青春期到首次筛查的漫长窗口期？这一问题的解答对优化全球宫颈癌防控策略具有重大意义。

荷兰国家公共卫生与环境研究所(RIVM)联合多家机构开展了一项开创性研究，通过全国性数据链接揭示了双价HPV疫苗的长期保护效果。研究人员创新性地将1993年出生队列的疫苗接种记录（来自国家免疫规划数据库Praeventis）与截至2024年的全国病理数据库(Palga)进行精准匹配，涵盖103,059名女性数据。这项发表在《The Lancet Regional Health - Europe》的研究首次在筛查起始年龄30岁的设定下，证实了青少年期接种双价HPV疫苗对宫颈癌及高级别病变的持续保护作用。

研究采用三大关键技术：1）全国疫苗接种与病理数据库的确定性链接（基于姓名、出生日期等关键变量）；2）多维度疫苗效力评估（完全接种定义为3剂或2剂间隔≥150天）；3）创新的风险校正模型（针对筛查参与率的组间差异调整累积风险比CRR）。通过15年随访数据，团队系统评估了不同接种状态对浸润性宫颈癌和宫颈上皮内瘤变3级及以上(CIN3+)的预防效果。

【研究结果】
Characteristics of the study population
纳入分析的103,059名女性中，完全接种、部分接种和未接种者分别占45.7%、5.0%和49.3%。完全接种组筛查参与率显著高于未接种组（58.8% vs 44.2%），且HPV16/18阳性率最低（筛查中仅0.17%阳性）。

Cumulative risks and risk ratios
完全接种组仅检出5例宫颈癌（0.011%），显著低于未接种组的42例（0.083%）。经筛查参与率校正后，完全接种对宫颈癌的保护效力达91.5%（调整后CRR=0.085，95%CI 0.025-0.24），对CIN3+的保护效力为81%（CRR=0.19）。部分接种组效果较弱（宫颈癌CRR=0.52，CIN3+ CRR=0.42）。

hrHPV genotyping results
未接种组CIN3+病例中77.8%检出HPV16/18感染，而完全接种组仅4.2%，证实疫苗对靶型别的特异性保护。值得注意的是，完全接种组94.4%的CIN3+病例由非16/18型hrHPV引起，提示交叉保护有限。

讨论与意义
该研究突破性地证实：在筛查起始年龄30岁的荷兰，青春期接种双价HPV疫苗可提供至少14年的持续保护，使宫颈癌绝对风险降至0.011%。这一发现具有三重里程碑意义：

1. 政策指导价值：为意大利等考虑推迟筛查起始年龄的国家提供直接证据，建议对疫苗接种者调整筛查方案；
2. 机制阐释：首次在真实世界中验证疫苗对HPV16/18型相关病变的特异性保护（效力>90%），但对非疫苗型hrHPV引起的CIN3+保护有限；
3. 公共卫生启示：发现46%未接种女性构成高风险群体，需加强性别中立疫苗接种以提高群体免疫效应。

研究同时揭示部分接种的保护效果不确定性（宫颈癌CRR置信区间包含1），支持当前推荐完整接种程序的科学性。尽管存在未能调整性行为等混杂因素的局限，但通过筛查参与率校正和超大样本量（n>10万）确保了结论可靠性。随着荷兰将接种年龄降至9岁，未来有望观察到更显著的直接保护和群体免疫效应，这项研究为全球宫颈癌消除行动提供了关键的时间窗证据和策略优化支点。