GLP-1受体激动剂长期使用的癌症风险：丹麦全国性模拟试验揭示生存获益与潜在致癌平衡

为解决GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）长期癌症安全性争议，丹麦癌症协会团队通过全国注册数据模拟试验，对比DPP-4i（二肽基肽酶-4抑制剂）使用者10年随访数据。研究发现GLP-1RA长期使用或致癌症风险小幅增加（每100人增加4.1例），但可能归因于其生存优势（死亡风险降低4.9例）。该研究为全球数千万糖尿病/肥胖患者用药安全提供关键循证依据。

　　

随着全球糖尿病和肥胖人群的快速增长，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)作为强效降糖减重药物，预计到2030年仅美国使用者就将达3000万。然而，这类药物的长期癌症安全性始终存在争议——动物实验提示可能增加甲状腺和胰腺肿瘤风险，但临床试验如LEADER（最大随访5年）未观察到显著关联。这种证据缺口在现实医疗中尤为突出：一方面GLP-1RA被广泛用于不同健康状况患者，另一方面现有研究随访期短、人群选择性高，且无法区分药物是促进潜伏癌变还是直接致癌。

丹麦癌症协会团队利用全国医疗注册数据库开展了一项开创性研究。他们采用"模拟临床试验"设计，将2007-2019年间首次使用GLP-1RA或DPP-4i的39,460名患者按基线特征1:1匹配，通过g-计算法（g-computation）和考克斯模型（Cox model）分析10年随访数据。研究创新性地引入时间依赖性协变量调整，并设置DPP-4i作为活性对照，以控制糖尿病治疗中的混杂因素。

关键技术包括：1）基于丹麦癌症登记处等全国数据库构建模拟试验队列；2）采用180天暴露窗定义药物持续使用；3）通过g-计算法处理时变混杂因素；4）设置阴性对照结局（白内障）验证生存偏倚；5）开展性别分层和特定癌症亚型分析。

【主要结果】
癌症总体风险：
• 10年持续使用GLP-1RA者癌症绝对风险达25.5/100人，较DPP-4i组（21.4/100人）增加4.1例（95%CI 0.4-7.2）
• 风险差异呈现时间依赖性：0-6年HR=0.97，6-10年升至1.35（1.05-1.73）

性别差异：
• 女性风险差异更显著（6.6/100人 vs 男性2.2/100人），但交互作用未达统计学意义（p=0.12）

生存获益：
• GLP-1RA组"无癌死亡"风险降低4.9/100人，复合终点（癌症或死亡）无差异（-1.15/100人）

癌症类型谱：
• 主要驱动为皮肤肿瘤（21.7%）、结直肠癌（11.3%）等常见癌种
• 子宫体癌HR显著升高，而肺癌、前列腺癌呈下降趋势

【结论与意义】
该研究首次在真实世界中证实：GLP-1RA长期使用（>5年）可能与小幅癌症风险增加相关，但这种关联可能被其显著的生存获益所抵消。阴性对照分析和癌症类型异质性提示，观察到的风险升高更可能是生存选择偏倚而非直接致癌作用。值得注意的是，肥胖相关癌症未呈现一致性升高模式，暗示GLP-1RA可能通过非BMI依赖途径影响癌变进程。

Mads Gamborg等研究者强调，尽管存在残余混杂（如未精确测量BMI变化），这项覆盖全国、随访长达10年的研究为GLP-1RA的公共健康评估提供了关键证据。论文发表于《The Lancet Regional Health - Europe》，其价值在于：1）突破临床试验5年随访限制；2）采用先进因果推断方法处理现实医疗中的时变混杂；3）为临床决策提供"净获益"评估框架——在降低死亡风险的同时，每预防100例死亡或伴随约8例额外癌症发生。这些发现将直接影响全球糖尿病/肥胖治疗指南的制定，并为后续机制研究指明方向。