VEXAS综合征治疗新突破：英国大型回顾性队列研究揭示阿扎胞苷与托珠单抗的卓越疗效

为解决VEXAS综合征（Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）这一新发自身炎症性疾病的治疗难题，英国多中心研究团队通过回顾性队列分析，首次系统评估了靶向疗法（包括IL-6抑制剂Tocilizumab、IL-1抑制剂Anakinra、JAK抑制剂Baricitinib和低甲基化药物Azacitidine）与单用泼尼松龙的疗效差异。研究发现Azacitidine（91%应答率）和Tocilizumab（64%应答率）显著优于其他疗法，同时揭示了发热和血栓栓塞作为不良预后预测因子的重要性，为这一罕见病的分层治疗提供了首个英国本土证据。

　　

VEXAS综合征是2020年才被命名的"血液-炎症"跨界疾病，这种由UBA1基因体细胞突变引发的疾病如同一个"双重间谍"——既表现出顽固的全身炎症，又伴随进行性血细胞减少。患者多为50岁以上男性，临床常被误诊为风湿病或血液病，中位生存期仅10年。更棘手的是，标准治疗依赖大剂量糖皮质激素，但长期使用会导致感染、骨质疏松等严重副作用，而针对炎症通路的生物制剂疗效参差不齐。面对这一"诊断难、治疗乱"的困境，英国VEXAS协作组（VEXNET）启动了首个全国性真实世界研究。

研究由利兹教学医院NHS信托基金会牵头，联合剑桥大学医院、牛津大学医院等六大转诊中心，采用回顾性队列设计，纳入2014-2024年间59例经基因确诊的患者数据。通过标准化表格收集基线特征、治疗反应（完全缓解定义为临床症状消失+CRP≤10 mg/L+泼尼松龙≤10 mg/天）和安全性事件，采用混合效应泊松模型分析预测因子。关键技术包括：1）多中心临床数据整合；2）UBA1突变谱分析；3）动态监测CRP和血红蛋白等生物标志物；4）与国际队列（法国注册研究）的横向比较。

研究结果
基线特征：98%为男性，46%合并骨髓增生异常综合征(MDS)，基线中位CRP 35 mg/L，74%存在大细胞性贫血。治疗分布显示托珠单抗（19例）、阿那金拉（13例）和阿扎胞苷（13例）为主要靶向方案。

疗效分析：

• 阿扎胞苷组：6个月时持续治疗者91%达应答（27%完全缓解），血红蛋白从104 g/L升至120 g/L，且两名患者显示UBA1变异等位基因频率下降，提示潜在克隆控制作用。
• 托珠单抗组：64%应答率（36%完全缓解），CRP中位数从30 mg/L降至4 mg/L，但47%发生感染。
• 阿那金拉组：虽100%初始应答，但62%因严重注射部位反应停药，凸显给药途径局限性。
• 巴瑞替尼组：疗效最低（40%应答且无完全缓解），27%死亡率最高。

安全性：39%治疗中断，阿扎胞苷（62%）和托珠单抗（47%）感染风险突出，而阿那金拉46%因不良反应停药。

预测因子：诊断时无发热（RR 2.47）或无血栓栓塞者预后更佳，pMet41Thr突变携带者对托珠单抗反应更敏感。

讨论与意义
这项发表于《The Lancet Rheumatology》的研究确立了阿扎胞苷在VEXAS-MDS重叠综合征中的基石地位——不仅能改善炎症（CRP降低），还可纠正贫血（血红蛋白提升≥15 g/L），其机制可能涉及表观遗传调控。而托珠单抗作为IL-6通路抑制剂，特别适用于pMet41Thr突变的高炎症负荷患者。

研究同时揭示重要临床启示：1）不同JAK抑制剂疗效差异显著，巴瑞替尼效果远逊于法国队列报告的芦可替尼；2）阿那金拉虽速效但耐受性差，提示静脉剂型开发需求；3）血栓栓塞史可作为难治性病例的早期预警指标。

该研究首次绘制了英国VEXAS患者的分子图谱（pMet41Thr突变占优），为国际诊疗差异提供解释。未来需前瞻性验证阿扎胞苷的克隆修饰作用，并探索血小板生成素受体激动剂（如罗米司亭）对炎症-血细胞减少"双刃剑"现象的调控机制。这些发现将加速VEXAS纳入常规基因筛查，推动"炎症-血液"多学科诊疗模式的建立。