脑脊液C-反应蛋白(CRP)诊断细菌性脑膜炎的多中心验证与临床应用研究

本研究针对细菌性脑膜炎诊断中CSF白细胞计数特异性不足的临床难题，通过丹麦成人队列、荷兰儿科队列及临床实施队列（n=260），验证了脑脊液C-反应蛋白(CRP)的诊断价值。结果显示：CSF CRP的AUC达0.94（95% CI: 0.89–0.98），联合CSF白细胞可显著提升诊断准确性（p≤0.001），临床实施中灵敏度达100%。该标志物可实现低成本快速检测，为CNS感染鉴别提供新策略。

　　

细菌性脑膜炎的快速准确诊断一直是神经感染领域的重大挑战。尽管脑脊液(CSF)白细胞计数是当前主要诊断指标，但约30%的细菌性脑膜炎患者CSF白细胞<1000/mm³
，且2%的病例甚至表现为正常白细胞水平。更棘手的是，病原体培养和PCR检测耗时较长，抗生素预处理还会影响检测灵敏度。面对这一临床困境，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心联合丹麦奥尔堡大学医院开展了一项开创性研究，发现脑脊液中的C-反应蛋白(CRP)能突破现有诊断瓶颈，相关成果发表在《The Lancet Regional Health - Europe》。

研究团队采用多阶段验证策略：首先通过Roche CRP4检测系统进行方法学验证，确认CSF CRP在0.3 mg/L临界值下的稳定性（变异系数<8.8%）；随后在丹麦成人队列（n=103）、荷兰儿科队列（n=77）和临床实施队列（n=80）中开展诊断效能评估。所有队列均采用STARD标准，通过微生物检测结合临床特征确立金标准诊断。

重复性和再现性
方法学验证显示，CSF CRP在0.248-1.53 mg/L范围内具有优异的重现性（SD≤0.0321），证实常规血液CRP检测系统可适配CSF样本。

丹麦验证队列
在33%细菌性脑膜炎患病率背景下，CSF CRP的AUC达0.92（95% CI: 0.85–0.99），灵敏度85%、特异性96%。值得注意的是，其与血液CRP仅呈中度相关（r=0.47），提示CSF CRP具有独立诊断价值。

儿科验证队列
针对≤16岁患者，CSF CRP展现出更高诊断效能（AUC 0.95），在82%微生物确诊的患儿中灵敏度达94%。尤其关键的是，该标志物在CSF白细胞<5/mm³
的43%患儿中仍保持高准确性。

临床实施队列
实际医疗场景中，CSF CRP表现更为突出：AUC提升至0.99，15例细菌性脑膜炎全部检出（100%灵敏度），包括8例CSF白细胞<1000/mm³
的疑难病例。研究同时发现，抗生素预处理不影响CSF CRP水平（r=-0.01, p=0.93），这一特性显著优于传统CSF乳酸检测。

讨论部分强调，CSF CRP的价值主要体现在三方面：首先，其检测成本仅约5欧元，可快速整合至现有CRP检测平台；其次，在资源有限地区，该指标可作为CSF细胞计数的有效替代；最后，对于CSF白细胞计数"灰色地带"（100-1000/mm³
）的患者，能提供决定性诊断依据。不过研究者也指出，血液污染样本可能导致假阳性，需结合CSF红细胞计数综合判断。

该研究由欧洲研究委员会（ERC Consolidator Grant 101001237）和荷兰卫生研究与发展组织（ZonMw）资助，通讯作者MC Brouwer团队证实，CSF CRP的临床应用将改变细菌性脑膜炎的诊断范式——不仅弥补现有技术的不足，更通过"床旁30分钟出结果"的优势，为抗感染治疗争取黄金时间窗口。未来研究需在非欧洲人群和免疫抑制患者中进一步验证其普适性。