CAR T细胞治疗自身免疫病患者中局部免疫效应细胞相关毒性综合征(LICATS)的发现与临床特征解析

本研究首次系统描述了CD19靶向CAR T细胞治疗系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬皮病和特发性炎性肌病等自身免疫病时出现的局部免疫效应细胞相关毒性综合征(LICATS)，发现77%患者会出现器官特异性炎症反应，但多为自限性。该研究为CAR T细胞疗法在自身免疫病中的安全性评估提供了重要依据，有助于临床鉴别治疗相关毒性与疾病复发。

　　

自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症和特发性炎性肌病等，长期困扰着全球数百万患者。这些疾病以免疫耐受破坏为特征，导致B细胞、T细胞和自身抗体在特定器官异常聚集，引发慢性炎症和器官功能损害。虽然CD19靶向嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法为重症患者带来了新希望，但关于该疗法在自身免疫病中的特异性不良反应知之甚少。现有数据主要来自恶性肿瘤患者，而自身免疫病患者可能存在独特的治疗相关毒性风险。

德国埃尔朗根和杜塞尔多夫两个医疗中心的研究团队开展了一项观察性研究，首次系统描述了CD19靶向CAR T细胞治疗自身免疫病患者时出现的局部免疫效应细胞相关毒性综合征(Local immune effector cell-associated toxicity syndrome， LICATS)。这项重要研究成果发表在《The Lancet Rheumatology》上，为CAR T细胞疗法在自身免疫病领域的安全应用提供了关键依据。

研究采用了多中心观察性设计，纳入2021年3月至2024年10月期间接受CD19靶向CAR T细胞治疗的39例自身免疫病患者，包括SLE(20例)、系统性硬化症(13例)和特发性炎性肌病(6例)患者。所有患者均完成至少30天随访。研究人员通过标准化的临床评估、实验室检测和影像学检查，系统记录CAR T细胞输注后出现的器官特异性反应，并根据发生时间、持续时间和严重程度进行分级。研究还邀请了有相关生活经验的患者参与研究设计和实施。

研究结果部分，"患者特征"显示：中位年龄36岁，64%为女性，中位病程3年。97%患者接受MB-CART 19.1治疗，56%通过同情用药项目接受治疗。"LICATS事件"部分发现：77%患者出现总计54次LICATS事件，中位发生时间为CAR T细胞输注后10天，中位持续11天。65%为1级(自发缓解)，30%为2级(需糖皮质激素治疗)，仅3例为3级。LICATS仅发生在B细胞缺失期，且仅累及既往受累器官。

"器官特异性表现"部分详细描述：皮肤(35%)和肾脏(22%)最常受累。皮肤表现包括红斑疹(13例)、口腔黏膜肿胀(3例)等，多数(58%)无需干预。肾脏表现主要为短暂肾功能恶化或蛋白尿，91%为1级。肌肉表现(9%)为肌酸激酶短暂升高，均属1级。心脏表现(4%)为肌钙蛋白I升高，但心脏MRI未发现心肌炎证据。肺部表现(6%)见于间质性肺病患者，2例需延长住院。关节表现(19%)包括附着点炎(4例)和关节痛(4例)等，60%需糖皮质激素治疗。胃肠道表现(6%)为腹泻，均自发缓解。

"LICATS分级特征"分析显示：不同分级患者在基线疾病活动度、CAR T细胞扩增水平和B细胞缺失时间上无显著差异。77%LICATS患者同时发生细胞因子释放综合征(CRS)，但CRS发生更早(中位1天 vs LICATS的5天)。LICATS分级越高，糖皮质激素使用剂量越大。

在讨论部分，研究者提出LICATS与CRS存在本质区别：CRS是急性全身炎症反应，而LICATS是亚急性器官特异性过程。病理机制可能涉及CAR T细胞介导的B细胞清除引发的局部炎症反应，或与自身反应性T细胞再激活有关。特别值得注意的是，LICATS仅发生在既往受累器官，反映CAR T细胞对病变组织的特异性靶向作用。

该研究的临床意义在于：首次明确定义了CAR T细胞治疗自身免疫病的特异性毒性谱；建立了LICATS的诊断标准(器官特异性、时间关联性和自限性)；为临床鉴别治疗相关毒性与疾病复发提供了依据。研究者强调，认识LICATS可避免误判为疾病复发而导致不必要的免疫抑制治疗。未来需进一步探索LICATS的分子机制，并在更大规模临床试验中验证这些发现。

这项研究填补了CAR T细胞治疗自身免疫病安全性数据的空白，为临床实践提供了重要指导。随着CAR T细胞疗法在自身免疫病领域的拓展应用，对LICATS的深入理解将有助于优化治疗策略，提高患者安全性。研究结果也提示，器官特异性毒性可能是免疫重置过程中的伴随现象，反映了CAR T细胞对病变组织的深度净化作用。