Janus激酶抑制剂对COVID-19住院患者的疗效与安全性：基于随机临床试验的个体参与者数据荟萃分析

针对COVID-19治疗中Janus激酶（JAK）抑制剂疗效存在争议的问题，研究人员开展了首个个体参与者数据荟萃分析（IPDMA），纳入12项RCTs共12,902例患者。结果显示JAK抑制剂可显著降低28天死亡率（aOR 0.67），减少机械通气需求，并缩短住院时间，且安全性良好。该研究为COVID-19免疫调节治疗提供了高级别循证依据。

　　

在COVID-19大流行期间，免疫调节治疗成为改善重症患者预后的关键策略。Janus激酶（JAK）抑制剂因其独特的抗炎机制备受关注，但不同临床试验结果存在显著差异，导致WHO、FDA和EMA等机构对JAK抑制剂的推荐意见不一。这种临床证据的分歧主要源于单个研究样本量有限、治疗方案异质性以及缺乏针对特定亚组的精准分析。更关键的是，先前基于聚合数据的meta分析无法深入探究患者个体特征对治疗反应的影响，也难以全面评估这类药物的安全性特征，特别是对老年患者、合并免疫抑制状态或接受多种免疫调节剂联合治疗等特殊人群的影响。

为系统解决这些临床争议，由MAGIC证据生态系统基金会协调的国际研究团队开展了这项迄今为止规模最大的个体参与者数据荟萃分析（IPDMA）。研究人员通过系统检索Medline、Embase等数据库，最终纳入16项符合条件的随机对照试验（RCTs），成功获取其中12项试验的个体数据，覆盖12,902例住院COVID-19患者（占全球符合条件受试者的96.1%）。这些患者于2020年5月至2022年3月期间入组，来自20多个国家，其中7项试验评估巴瑞替尼（baricitinib），3项评估托法替尼（tofacitinib），2项评估鲁索替尼（ruxolitinib）。所有试验均采用随机对照设计，比较JAK抑制剂与标准治疗（含安慰剂对照）的疗效差异。主要终点设定为随机分组后28天的全因死亡率，次要终点包括60天死亡率、机械通气需求、住院时间及安全性指标等。研究采用两阶段IPDMA方法，第一阶段通过多变量回归模型调整年龄和呼吸支持等基线因素，第二阶段通过随机效应模型合并各试验结果。为探究治疗效果异质性，研究团队预先设定了6个潜在效应修饰因子，并采用ICEMAN工具评估亚组分析的可信度。

研究结果显示，在主要疗效终点方面，JAK抑制剂组28天死亡率为11.7%（755/6465），显著低于对照组的13.2%（805/6108），调整后比值比（aOR）为0.67（95%CI 0.55-0.82），相当于每治疗26例患者可避免1例死亡（NNT=26）。这一获益持续至60天随访终点（aOR 0.72）。值得注意的是，JAK抑制剂使患者中位生存时间延长4天（aHR 0.73），同时显著降低机械通气或死亡复合终点风险（aOR 0.80）。在疾病改善方面，JAK抑制剂组患者达到出院标准的中位时间缩短1天（7天vs 8天），且28天时临床状态评分显著改善（aOR 0.79）。安全性分析显示，JAK抑制剂组3-4级不良事件或严重不良事件发生率反而低于对照组（16.1% vs 16.7%，aOR 0.90），各类特殊关注不良事件（包括血栓栓塞、继发感染等）发生率两组相当。

通过预设的亚组分析，研究团队发现年龄可能是治疗效果的重要修饰因素（p_interaction
=0.027），年轻患者相对获益更显著，但绝对风险降低在老年组仍保持稳定。值得注意的是，其他临床关注的亚组——包括不同呼吸支持水平、合并症状态、C反应蛋白（CRP）水平、治疗启动时机、联合使用地塞米松或托珠单抗等情况——均未显示显著的效应修饰作用。特别重要的是，先前个别研究提示的疫苗接种状态对安全性的影响在本大规模分析中未得到证实。在JAK抑制剂种类比较方面，虽然统计效能有限，但不同药物（巴瑞替尼、托法替尼、鲁索替尼）的疗效估计值相似，未发现显著差异。

这项发表在《The Lancet Respiratory Medicine》的重要研究，通过IPDMA这一循证医学最高级别分析方法，为COVID-19免疫调节治疗策略提供了决定性证据。其临床意义主要体现在三个方面：首先，研究证实JAK抑制剂在广泛住院患者群体中的生存获益，不受基础免疫调节治疗的影响，这为临床联合用药策略提供了安全保障；其次，研究通过大规模数据分析消除了对JAK抑制剂安全性的担忧，特别是在短期应用场景下，未观察到EMA警告中提到的心血管事件等风险增加；最后，研究建立的个体参与者数据库为未来探索精准治疗生物标志物奠定了基础。值得注意的是，由于omicron变异株流行期入组患者较少，研究结果在当代临床实践中的外推需谨慎。此外，对免疫抑制等特殊人群的分析仍待更多数据支持。这些发现将直接影响全球COVID-19治疗指南的更新，并为其他病毒感染相关炎症综合征的治疗策略提供重要参考。