衰老表型下NLRP3-IL-1β/IL-18信号轴调控脓毒症进展的机制与靶向治疗探索

针对老年脓毒症患者预后差、缺乏有效干预靶点的问题，研究人员通过构建自然衰老小鼠模型，聚焦NLRP3-IL-1β/IL-18信号轴，发现该通路在老年个体中过度激活导致炎症风暴，采用MCC950抑制剂及IL-1β/IL-18抗体可显著改善生存率。该研究为老年脓毒症的精准治疗提供了新策略。

　　

脓毒症作为全球健康重大威胁，每年导致超1100万人死亡，其中65岁以上患者占比超60%且预后极差。尽管既往研究尝试通过免疫调节改善预后，但临床疗效有限。随着全球老龄化加剧，探索老年脓毒症进展的关键机制成为迫切需求。绍兴市人民医院团队在《Life Sciences》发表的研究，首次系统揭示了衰老表型下NLRP3-IL-1β/IL-18信号轴的枢纽作用。

研究采用自然衰老小鼠（18月龄）与年轻小鼠（3月龄）构建盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型，结合抗体芯片筛选、ELISA检测和NLRP3特异性抑制剂MCC950干预，并验证于临床患者血清样本。

关键发现

1. Chemicals and antibodies (Abs)：通过抗体阵列筛选出IL-1β/IL-18为衰老相关差异表达细胞因子，采用MCC950（10 mg/kg）及IL-1β/IL-18抗体（500 μg/kg）进行干预。
2. The age of the mice influences the outcomes of sepsis：老年CLP小鼠72小时死亡率达80%，显著高于年轻组（45%），伴随更高细菌负荷和MSS评分，血清IL-1β/IL-18水平升高2.3倍。
3. Discussion：NLRP3在老年小鼠脾脏、肺脏中表达上调3.1倍，激活caspase-1导致细胞焦亡（pyroptosis），临床老年患者血清数据与此一致。
4. Conclusions：靶向抑制NLRP3或中和IL-1β/IL-18可使老年小鼠生存率提升55%，证实该通路是衰老相关脓毒症恶化的核心驱动因素。

该研究创新性提出"炎症衰老-脓毒症恶性循环"理论，为开发针对老年脓毒症的靶向药物提供了明确路径。研究同时揭示线粒体损伤（mitochondrial dysfunction）与HIF-1α的调控关联，为理解器官功能衰竭机制提供了新视角。作者Chuchu Xu等强调，未来需开展NLRP3抑制剂的人体临床试验，并探索IL-1β/IL-18动态监测对预后评估的价值。