纳米共递送紫杉醇与IR783实现三阴性乳腺癌化疗-光热-免疫协同治疗新策略

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中免疫应答率低、副作用大等难题，陆军军医大学团队开发了PEI-GCP(Z)/mPEG纳米载体共载紫杉醇(PTX)和光敏剂IR783，构建PPI纳米粒子。该体系通过化疗-光热协同诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，促进树突细胞(DCs)成熟并增加细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)浸润，联合α-PD-L1抗体显著抑制肿瘤生长，为TNBC多模态治疗提供新方案。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达，对传统内分泌治疗和靶向治疗均不敏感。尽管化疗-免疫联合是目前最有前景的治疗选择，但受限于肿瘤抗原表达低、药物生物利用度差以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等因素，临床疗效仍不理想。紫杉醇（PTX）虽能诱导肿瘤细胞凋亡，但存在水溶性差、系统毒性大等问题；光热治疗（PTT）虽具精准杀伤优势，但单一疗法难以根除肿瘤。如何通过纳米技术整合多重治疗优势，成为突破TNBC治疗瓶颈的关键科学问题。

陆军军医大学研究团队在《Materials Today Bio》发表的研究中，设计了一种新型纳米载体PEI-GCP(Z)/mPEG，通过功能化聚乙烯亚胺-1800（PEI₁₈₀₀
）与5-(N-Cbz-胍基羰基)-1H-吡咯-2-甲醛（GCP(Z)）结合，再修饰甲氧基聚乙二醇（mPEG₅₀₀₀
-NHS），成功构建了共载PTX和近红外染料IR783的纳米粒子PPI（PEI-GCP(Z)/mPEG@PTX@IR783）。该研究采用动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）表征纳米粒子特性，通过高效液相色谱（HPLC）和紫外可见光谱（UV-Vis）测定载药效率，并利用4T1乳腺癌模型和流式细胞术（FCM）评估体内外抗肿瘤效果及免疫调节机制。

3.1 纳米粒子的合成与表征
通过核磁共振氢谱（¹
H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）证实了PEI-GCP(Z)/mPEG的成功合成。优化后的PPI纳米粒粒径为148.9±7.4 nm，zeta电位+2.71 mV，在PBS中7天内保持稳定。光热实验显示，PPI在808 nm激光（0.8 W/cm²
）照射下5分钟内升温至50.7°C，且酸性环境（pH 5.0）中PTX释放率提升至95.86%。

3.2 体外细胞杀伤与免疫激活
共聚焦显微镜（CLSM）显示PPI在4T1细胞中4小时达到最大摄取。CCK-8实验表明，PPI联合激光（PPI+L）使细胞存活率降至8.25%，显著优于单疗法。流式检测发现该组合诱导早期凋亡率达47.9%，并通过促进钙网蛋白（CRT）膜移位、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放和ATP分泌（2.72 μM），有效激活免疫原性细胞死亡（ICD）。

3.3 体内抗肿瘤效果
在双侧4T1荷瘤小鼠模型中，PPI+L+α-PD-L1组原发性肿瘤抑制率达82.3%，远端肿瘤体积减少76.8%。免疫荧光显示治疗组肿瘤内CRT表达增强而HMGB1核内滞留减少，证实ICD效应。流式分析发现脾脏中效应记忆T细胞（Tem）比例升至49.86%，肿瘤浸润CD8⁺
T细胞增加至12.06%，表明形成长效免疫记忆。

3.4 生物安全性评估
血常规和生化指标显示PPI未引起肝肾功能异常，主要器官H&E染色未见病理损伤，证实其良好生物相容性。

该研究创新性地通过纳米共递送系统整合化疗、光热和免疫治疗三重机制：PTX直接杀伤肿瘤细胞并改善免疫微环境；IR783介导的光热效应不仅增强PTX释放，还通过热消融扩大抗原暴露；二者协同诱导的ICD效应激活DC-CD8⁺
T细胞轴，联合PD-L1阻断进一步解除免疫抑制。这种"一石三鸟"的策略为TNBC治疗提供了可临床转化的新思路，其模块化纳米平台设计也为其他恶性肿瘤联合治疗提供了借鉴。值得注意的是，研究采用的双侧肿瘤模型有效验证了系统免疫激活效果，而长达7天的体内稳定性数据为后续转化研究奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索不同激光参数与给药方案的优化，以及与其他免疫检查点抑制剂的联用潜力。