pH响应型褪黑素纳米颗粒通过调控NF-κB/MAPK通路促进髓核细胞稳态修复治疗椎间盘退变

针对椎间盘退变(IVDD)治疗中药物清除快、局部递送效率低的难题，上海交通大学医学院团队开发了pH敏感的ZIF-8纳米载体负载褪黑素(MT@ZIF-8)。该纳米颗粒能响应酸性微环境控释药物，显著抑制NF-κB/MAPK炎症通路，降低活性氧(ROS)水平，促进细胞外基质(ECM)合成，在大鼠尾椎模型中成功恢复椎间盘高度和含水量，为IVDD非手术治疗提供新策略。

　　

腰痛已成为困扰现代人的全球性健康难题，其首要病因——椎间盘退变(IVDD)就像人体"减震器"的老化过程：原本富含水分的髓核组织逐渐纤维化，伴随炎症因子风暴和活性氧(ROS)爆发，最终导致椎间盘高度丢失、神经压迫。当前手术疗法存在邻近节段再退变风险，而传统抗炎药物又难以在酸性退变微环境中持续发挥作用。面对这一临床困境，上海交通大学医学院的研究团队独辟蹊径，将具有抗炎抗氧化特性的褪黑素(MT)封装于沸石咪唑酯骨架材料ZIF-8中，构建出能智能响应病灶酸性环境的纳米递药系统，相关成果发表在《Materials Today Bio》上。

研究团队主要采用四大关键技术：通过溶剂法合成MT@ZIF-8纳米颗粒并表征其理化性质；建立脂多糖(LPS)诱导的髓核细胞(NPCs)炎症模型评估抗氧化/抗炎效应；利用Western blot和RT-qPCR分析NF-κB/P38/JNK/TBK1等信号通路；通过穿刺法构建大鼠尾椎IVDD模型，结合MRI、组织学评价治疗效果。

MT@ZIF-8纳米颗粒是褪黑素控释的理想载体
电镜显示制备的纳米颗粒呈82-85nm规则十二面体，XRD证实成功负载MT且保持晶体结构。药物释放实验显示其在pH5.5环境下的累积释放量(64.3%)显著高于中性环境(39.1%)，这种pH响应特性完美匹配IVDD病灶的酸性微环境。

双重防御：抗氧化与抗炎协同作用
当LPS刺激的NPCs遭遇MT@ZIF-8时，细胞内ROS水平骤降至对照组的43%。基因分析显示关键炎症因子TNF-α、IL-1β表达分别被抑制至21.9%和32.9%。Western blot揭示其通过阻断P65、P38、JNK等蛋白磷酸化，双管齐下抑制NF-κB和MAPK两大经典炎症通路。有趣的是，空白ZIF-8载体也展现部分抗炎效果，暗示锌离子可能具有辅助治疗作用。

ECM代谢重编程：从破坏到重建
在分子水平上，MT@ZIF-8使基质降解酶MMP13的表达降低70%，同时促进II型胶原(COL2)和聚集蛋白聚糖(Aggrecan)合成。免疫荧光显示处理组NPCs的COL2荧光强度增加3倍，而MMP13信号几乎消失，证实其能重塑ECM合成-降解平衡。

动物实验：从细胞到组织的跨越
大鼠尾椎模型治疗4周后，MT@ZIF-8组的椎间盘高度指数(DHI)恢复至正常组的95%，MRI T2加权像重现高信号，提示水分含量恢复。组织学观察到完整的髓核-纤维环界限，Safranin O染色显示蛋白多糖显著再生，Masson染色证实胶原纤维有序排列。免疫组化显示治疗组COL2阳性区域扩大5倍，而MMP13表达仅为损伤组的30%。

这项研究开创性地将生物节律调节分子褪黑素与智能纳米载体结合，解决了IVDD治疗中药物靶向递送和控释的双重难题。其科学价值体现在三方面：首次证实ZIF-8纳米载体在脊柱疾病中的应用潜力；阐明MT通过调控NF-κB/MAPK网络多靶点干预IVDD的分子机制；为临床转化提供可注射型治疗方案。尽管仍需优化给药剂量和影像导航技术，但这种"纳米缓释抗炎+微环境调控"的创新策略，或将成为打开非手术治疗椎间盘退变大门的金钥匙。