姜黄素纳米颗粒通过FABP4/PPARγ通路三重调控氧化还原稳态和脂质代谢治疗肾缺血再灌注损伤

针对肾缺血再灌注损伤（RI/R）高死亡率与预后差的临床难题，研究人员创新性设计了一种兼具核磁追踪功能的姜黄素纳米颗粒（PDG@Cur），通过靶向FABP4/PPARγ通路实现氧化应激调控（ROS清除）、脂代谢调节（降低LDL-C/TG）和实时影像监测的三重功能，为RI/R治疗提供了多靶点协同干预的新策略。

　　

肾缺血再灌注损伤（RI/R）是急性肾损伤（AKI）的核心病理过程，其高死亡率与复杂发病机制一直是临床治疗的瓶颈。传统治疗手段如器官移植面临供体短缺和免疫排斥等问题，而天然药物姜黄素（Curcumin, Cur）虽具有抗氧化和抗炎特性，却因水溶性差、生物利用度低难以临床应用。更关键的是，RI/R过程中过量的活性氧（ROS）爆发与脂质代谢紊乱（如FFAs堆积）形成恶性循环，但二者协同调控机制尚未阐明。

针对这一系列挑战，中国的研究团队在《Materials Today Bio》发表了一项突破性研究。他们通过合成两亲性分子PEG-DTPA-DA（PD）和Gd-DTPA-N₁₀
（G），自组装构建了可负载姜黄素的纳米颗粒PDG@Cur。这种"三合一"纳米系统不仅解决了Cur的递送难题，更创新性地整合了ROS清除、脂代谢调节和实时核磁追踪功能。

研究团队运用了多项关键技术：分子动力学模拟预测Cur与FABP4结合位点；表面等离子共振（SPR）验证相互作用；扩散排序核磁共振（DOSY）表征纳米颗粒；激光散斑对比成像（LSCI）监测肾脏微循环；以及RNA测序分析通路调控网络。动物实验采用双侧肾动脉夹闭模型，通过血清学、组织病理学和影像学进行多维度评估。

2.1. PDG@Cur的制备与表征
纳米颗粒平均粒径157.1±5.1 nm，冻干复溶后仍保持稳定性。Gd元素均匀分布使其弛豫效率达Gd-DTPA的2.63倍，实现高对比度NMR成像。在ROS环境中，Cur释放效率提升3.54倍，证实了微环境响应性。

2.2-2.5. 三重功能验证
体外实验显示PDG@Cur在4分钟内清除98.1%自由基（ABTS⁺
），ESR证实其高效清除·OH和¹
O₂
。HK-2细胞实验表明，PDG@Cur将H/R导致的细胞存活率从59.58%提升至71.60%，并显著降低线粒体膜电位异常（JC-1检测）和脂滴积累（Oil Red O染色）。

2.6-2.8. 靶点机制解析
分子对接发现Cur通过ARG106和SER55位点结合FABP4（K_D
=18.64 μM）。MD模拟显示Cur使FABP4-PPARγ结合能增加5.42 kcal/mol，破坏二者相互作用。Western blot证实PDG@Cur上调PPARγ/Nrf2表达，下调FABP4/Keap1，双通路调控氧化应激和脂代谢。

2.9-2.13. 体内疗效与转化价值
RI/R小鼠模型中，PDG@Cur（4 mg/kg）使血清Cr/BUN降低50%，MDA水平下降60%，同时NMR信号在15分钟达峰。长期实验显示其延缓肾纤维化（Masson染色减少40%），阻抑AKI向CKD转化。

这项研究开创性地将纳米递送系统与多靶点调控相结合：一方面，PDG@Cur通过酚羟基和Gd配体协同清除ROS，突破传统抗氧化剂的局限性；另一方面，首次揭示Cur通过FABP4/PPARγ轴同时改善脂代谢紊乱和氧化损伤的分子机制。其设计的"诊疗一体化"纳米平台更为其他器官缺血再灌注损伤提供了可推广的研究范式。临床转化方面，冻干制剂良好的稳定性（10天粒径变化<5%）和实时影像引导特性，为精准治疗RI/R损伤奠定了技术基础。