综述：脆弱拟杆菌的代谢与免疫调节功能：下一代益生菌？

这篇综述系统探讨了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）作为下一代益生菌（NGPs）的双重角色，重点解析了其代谢功能（如SCFAs产生）和免疫调节机制（如PSA通过TLR2调控Treg/Th17平衡），并评估了其在结肠炎、癌症、自闭症（ASD）等疾病中的治疗潜力与潜在风险。

　　

1. 引言

人类肠道菌群从出生开始形成，其组成受饮食、健康状况和年龄等因素影响。肠道菌群失衡（dysbiosis）会导致微生物多样性降低，增加病原体风险，进而引发肠道感染、炎症和认知功能障碍。传统益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌）已被广泛研究，而下一代益生菌（NGPs）如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）因其独特的代谢和免疫调节功能备受关注。

脆弱拟杆菌分为非产毒型（NTBF）和产毒型（ETBF），前者通过分泌多糖A（PSA）等分子发挥有益作用，后者则与结肠炎、结直肠癌（CRC）等疾病相关。本文综述了脆弱拟杆菌的特性、代谢功能及其在多种疾病中的免疫调节机制。

2. 脆弱拟杆菌的特性与分布

脆弱拟杆菌是拟杆菌门（Bacteroidetes）中最常见的物种之一，主要定植于肠道黏膜表面，利用多糖作为碳和能量来源。其定植依赖于共生定植因子（ccfABCDE）和表面多糖（如PSA），并通过Toll样受体2（TLR2）信号通路增强黏膜定植。此外，脆弱拟杆菌通过分泌抗菌蛋白（如BSAP-1）和VI型分泌系统（T6SS）参与微生物竞争。

3. 代谢功能

脆弱拟杆菌通过分解不可消化的膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，这些代谢产物不仅为结肠黏膜提供能量，还参与免疫调节。例如，丁酸通过诱导结肠癌细胞凋亡抑制肿瘤形成，而乙酸可能通过激活副交感神经系统影响食欲和肥胖。

4. 免疫调节机制

脆弱拟杆菌的PSA是一种两性离子多糖，通过TLR2信号通路调控T细胞亚群平衡（如Th1/Th2和Treg/Th17），促进抗炎细胞因子IL-10的产生，从而抑制炎症。此外，PSA通过外膜囊泡（OMVs）递送，激活自噬通路（如ATG16L1和NOD2依赖的途径），缓解结肠炎。

5. 疾病治疗潜力

5.1 胃肠道疾病

脆弱拟杆菌NTBF通过PSA和SCFAs修复肠道屏障，减少抗生素相关性腹泻（AAD）和结肠炎。例如，PSA通过上调IL-10和抑制IL-17减轻炎症，而SCFAs通过增加Treg数量抑制病原体（如艰难梭菌）的孢子形成。

5.2 神经系统疾病

PSA通过调节肠道菌群和免疫反应改善自闭症谱系障碍（ASD）小鼠的社交行为异常，并通过TLR2-CD39信号通路抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的脱髓鞘病变。

5.3 癌症

脆弱拟杆菌通过PSA增强抗癌免疫监视，提高CTLA-4阻断疗法的疗效。其SCFAs（如丙酸）还通过诱导癌细胞凋亡抑制结直肠癌（CRC）发展。

5.4 其他疾病

PSA通过诱导IL-10抑制哮喘的肺部炎症，并通过竞争性抑制ETBF定植减少腹腔脓肿风险。此外，脆弱拟杆菌与骨健康相关，其丰度与维生素K₂
水平和骨形成标志物呈正相关。

6. 潜在致病性

ETBF通过分泌脆弱拟杆菌毒素（BFT）破坏肠上皮屏障，激活Wnt/β-catenin和NF-κB通路，促进结肠炎和CRC。其脂多糖（BF-LPS）还可能通过TLR4/CD14信号诱发阿尔茨海默病（AD）的神经炎症。

7. 结论

脆弱拟杆菌NTBF作为NGPs候选，其PSA、SCFAs和OMVs具有显著的免疫调节和代谢功能，但其安全性仍需进一步验证。未来研究需聚焦于菌株特异性机制和临床转化，如微胶囊化技术提高口服稳定性。尽管潜力巨大，脆弱拟杆菌的“双刃剑”特性警示其在益生菌开发中需严格筛选和评估。