肝脏脂肪变性通过独立于肝酶和胰岛素抵抗的机制增加血浆黄嘌呤氧化还原酶活性：MedCity21健康体检注册研究

本研究针对脂肪肝与代谢/心血管疾病风险升高的关联机制，创新性地探讨了肝脏脂肪变性对血浆黄嘌呤氧化还原酶(XOR)活性的影响。通过334例健康体检者的横断面研究，采用振动控制瞬时弹性成像技术(CAP/LSM)评估肝脏状态，结合高灵敏度LC/TQMS检测技术，首次发现肝脏脂肪变性(CAP≥248 dB/m)可独立于肝酶(AST/ALT)、脂联素和HOMA-IR等因素，显著提升血浆XOR活性(40.8 vs 21.2 pmol/h/mL)。该发现为阐释脂肪肝导致代谢紊乱的分子机制提供了新视角。

　　

脂肪肝已成为现代社会的"隐形杀手"，它不仅悄悄损害肝脏功能，更与糖尿病、高血压等代谢性疾病以及心血管疾病密切相关。但令人困惑的是，为什么脂肪肝患者更容易出现这些全身性并发症？科学家们将目光聚焦在一种名为黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的关键酶上——这种主要在肝脏表达的酶不仅能催化尿酸生成，还会产生促氧化物质，被认为是连接肝脏与全身代谢的"信使"。然而，脂肪肝究竟如何影响XOR活性？这个关键问题尚未得到明确解答。

日本大阪都立大学附属医院MedCity21预防医学中心的研究团队在《Metabolism Open》发表的重要研究，通过创新性的实验设计揭开了这一谜题。研究人员利用振动控制瞬时弹性成像技术(VCTE)精确定量肝脏脂肪含量(CAP值)和纤维化程度(LSM)，同时采用基于稳定同位素标记[¹³
C₂
,¹⁵
N₂
]黄嘌呤的液相色谱/三重四极杆质谱(LC/TQMS)技术，以前所未有的灵敏度检测血浆XOR活性。这项纳入334名健康体检者的横断面研究，严格控制了尿酸代谢药物使用、病毒性肝炎等干扰因素，通过多变量回归分析揭示了肝脏脂肪变性与XOR活性的内在联系。

【研究结果】

2.1 研究人群
从461名初始筛查者中严格筛选出334名合格受试者，排除标准包括LSM测量成功率<60%、降尿酸药物治疗等7类情况，确保研究数据的可靠性。

2.2 受试者特征
研究人群的中位CAP值为234.0 dB/m，中位血浆XOR活性为27.2 pmol/h/mL。特别值得注意的是，存在肝脏脂肪变性的受试者(n=136)XOR活性显著高于无脂肪变性者(40.8 vs 21.2 pmol/h/mL)。

2.3 CAP值与血浆XOR活性的相关性
Spearman相关性分析显示，CAP值与血浆XOR活性存在显著正相关(ρ=0.540)，这一关联强度甚至超过了与传统代谢指标如HOMA-IR(ρ=0.518)的相关性。

2.4 肝脏脂肪变性受试者的血浆XOR活性
分层分析证实，无论是否存在饮酒习惯，肝脏脂肪变性患者的XOR活性均显著升高，提示这种关联具有普遍性。

2.5 CAP值和肝脏脂肪变性与血浆XOR活性的独立关联
多变量线性回归分析(调整年龄、性别、肝酶等13项因素)显示，CAP值每增加1个单位，log XOR活性增加0.163；存在肝脏脂肪变性可使log XOR活性提升0.086，这些关联均具有统计学显著性。

2.6 CAP值或肝脏脂肪变性与血浆XOR活性的亚组分析
按饮酒习惯分层后，CAP值与XOR活性的关联在非饮酒者(β=0.185)和饮酒者(β=0.163)中均保持显著，且交互作用检验无显著性，表明酒精摄入不改变这种关联模式。

2.7 LSM值或肝脏纤维化与血浆XOR活性无关联
尽管单因素分析显示LSM与XOR活性存在弱相关(ρ=0.242)，但在调整混杂因素后，这种关联消失。值得注意的是，研究中仅有4例存在明显肝纤维化(LSM≥7.9 kPa)，样本量限制可能影响统计效力。

【结论与讨论】
这项研究首次证实肝脏脂肪变性可独立于肝酶泄漏、脂联素水平和胰岛素抵抗等因素，显著提升血浆XOR活性。研究者提出两种可能的机制解释：一方面，脂肪肝伴随的炎症因子(如TNF-α、IL-6)可能通过激活XOR基因上游的响应元件增强其表达；另一方面，肝细胞脂肪堆积导致的微循环障碍可能引发局部缺血，而缺血正是已知的XOR激活因素。这些发现为理解脂肪肝导致全身代谢紊乱提供了新的分子通路。

从临床角度看，该研究为XOR抑制剂(如别嘌醇)在脂肪肝相关代谢疾病中的应用提供了理论依据。既往研究显示XOR抑制剂可改善动脉僵硬度的替代指标——心踝血管指数(CAVI)，结合本研究结果，提示针对XOR的干预可能成为打破"脂肪肝-代谢紊乱-心血管疾病"恶性循环的新策略。

研究的局限性在于未能直接检测肝脏XOR活性和炎症因子水平，且纤维化病例数较少。未来研究可通过肝活检获取组织样本，结合转录组学分析，更精确地阐明脂肪肝影响XOR活性的分子机制。此外，区分代谢相关脂肪肝病(MASLD)和酒精性肝病(ALD)的差异影响也将是重要的研究方向。