FOXO1与糖皮质激素信号协同调控生长激素细胞终末分化的分子机制

本研究揭示了糖皮质激素通过诱导FOXO1表达及核定位，与NR3C1受体协同促进生长激素（GH）基因Gh1 转录的分子机制。团队利用GH3细胞模型和动物实验，发现FOXO1缺失会显著削弱糖皮质激素对Gh1 的诱导能力，并首次提出FOXO1通过稳定NR3C1（可能经由HSP90介导）增强糖皮质激素信号通路的全新机制，为理解垂体生长激素细胞终末分化提供了关键理论依据。

　　

在生命早期，垂体生长激素细胞（somatotropes）的终末分化直接决定个体生长发育水平。尽管已知糖皮质激素（glucocorticoids）和转录因子FOXO1均参与此过程，但二者如何协同调控关键基因Gh1
（生长激素编码基因）仍属未解之谜。这一科学问题的阐明，对理解生长障碍疾病机制具有重要意义。

来自Southern Illinois University School of Medicine的研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表的研究中，通过GH3细胞系（大鼠垂体瘤细胞模型）和基因修饰小鼠，结合染色质免疫沉淀、荧光报告基因等技术，首次系统揭示了FOXO1与糖皮质激素信号通路的协同作用机制。研究发现：糖皮质激素不仅能诱导Foxo1
基因表达，还促进FOXO1蛋白核转位并增强其与Gh1
启动子的结合；另一方面，FOXO1通过上调分子伴侣HSP90稳定糖皮质激素受体NR3C1，形成正反馈调控环路。这种双向互作机制为生理剂量糖皮质激素促进生长激素合成的现象提供了分子解释。

关键实验技术
研究采用CRISPR-Cas9构建Foxo1
敲除GH3细胞系，通过qPCR和Western blot分析基因表达；利用染色质免疫共沉淀（ChIP）检测FOXO1与Gh1
启动子结合；采用免疫荧光观察蛋白亚细胞定位；通过胚胎小鼠模型（e14.5-e16.5）验证体内表型。

GH3细胞表达Nr3c1和其他糖皮质激素信号通路成员
实验证实GH3细胞主要依赖NR3C1而非NR3C2介导糖皮质激素信号，且该通路受热休克蛋白调控，为后续机制研究奠定基础。

FOXO1缺失削弱糖皮质激素诱导的Gh1表达
在Foxo1
敲除细胞中，地塞米松对Gh1
的诱导效应降低60%，且FOXO1抑制剂AS184256处理重现该表型，说明FOXO1是糖皮质激素作用的关键介质。

糖皮质激素促进FOXO1表达与核定位
地塞米松处理使Foxo1
mRNA水平提升3倍，并显著增加FOXO1核内聚集。ChIP实验显示糖皮质激素处理增强FOXO1在Gh1
启动子区域的富集。

FOXO1稳定NR3C1受体
FOXO1通过上调HSP90β（而非HSP90α）维持NR3C1蛋白稳定性，敲除Foxo1
使NR3C1半衰期缩短40%，揭示转录因子对受体蛋白的非经典调控方式。

讨论与意义
该研究突破性地揭示了生理剂量糖皮质激素通过"诱导FOXO1-增强NR3C1稳定性"的双轨机制促进生长激素合成，解释了临床观察到的糖皮质激素缺乏患儿伴随GH分泌不足的现象。特别值得注意的是，FOXO1对NR3C1的稳定作用可能普遍存在于其他激素敏感组织，为代谢性疾病治疗提供新靶点。研究同时修正了传统认知——糖皮质激素不仅通过POU1F1间接调控Ghrhr
，更通过FOXO1直接激活Gh1
转录，完善了垂体细胞分化的调控网络理论。