肝雌激素相关受体γ（ERRγ）在急慢性肝损伤中调控GDF15表达的关键作用及机制研究

本研究针对肝损伤中保护性因子GDF15的调控机制不明问题，揭示了核受体ERRγ通过直接结合GDF15启动子驱动其转录的关键作用。研究人员通过基因敲除（ERRγ-LKO）、腺病毒过表达（Ad-ERRγ）和反向激动剂GSK5182干预，证实ERRγ是CCl4 和酒精诱导肝损伤中GDF15上调的核心调控因子，为肝病治疗提供了新靶点。

　　

肝脏作为人体最大的内分泌器官，在应对损伤时会分泌一系列保护性因子，其中生长分化因子15（GDF15）因其在多种肝损伤模型中的细胞保护作用备受关注。然而，这个“肝脏卫士”的调控机制却始终笼罩在迷雾中。与此同时，雌激素相关受体γ（ERRγ）作为孤儿核受体家族的成员，虽已被证实参与线粒体功能、代谢应激和肝损伤的调控，但其与GDF15的“对话”机制仍是未解之谜。这项由韩国国立研究基金会（NRF）支持的研究，首次揭开了ERRγ-GDF15调控轴的神秘面纱，相关成果发表于《Molecular and Cellular Endocrinology》。

研究团队采用三大关键技术：①建立CCl₄
诱导急性肝损伤和酒精饮食慢性肝损伤的小鼠模型；②通过肝细胞特异性ERRγ敲除（ERRγ-LKO）和腺病毒介导的ERRγ过表达（Ad-ERRγ）进行遗传学验证；③应用ERRγ特异性反向激动剂GSK5182进行药理学干预，结合荧光素酶报告基因检测分析启动子结合活性。

【关键发现】部分揭示：在CCl₄
和酒精诱导的肝损伤中，ERRγ和GDF15的表达同步升高。通过Ad-ERRγ过表达可独立诱导GDF15表达，而ERRγ-LKO小鼠则表现出GDF15上调受阻。报告基因实验证实ERRγ特异性结合GDF15启动子，且该作用可被GSK5182阻断。

【讨论与意义】该研究首次阐明ERRγ通过直接转录激活调控GDF15表达的分子机制。ERRγ-GDF15轴可能通过以下途径发挥肝保护作用：①激活AMPK通路抑制糖异生；②调控巨噬细胞代谢重编程减轻炎症；③拮抗TGF-β1/SMAD3信号抑制纤维化。这一发现为酒精性肝病、药物性肝损伤等疾病提供了新的治疗策略——通过靶向ERRγ调控内源性GDF15的表达水平，既避免了外源蛋白治疗的局限性，又能发挥多通路协同保护作用。研究者特别指出，鉴于GSK5182等ERRγ调节剂已有较成熟的研究基础，该成果具有快速转化应用的潜力。