RBM15通过m6A修饰调控UBE2C抑制小胶质细胞炎症缓解癫痫海马神经元损伤的机制研究

本研究针对癫痫中神经炎症调控机制不明的关键问题，聚焦UBE2C的m6A表观遗传修饰，发现RBM15通过降低UBE2C mRNA稳定性抑制小胶质细胞M1极化（TNF-α/IL-6/iNOS释放），从而减轻海马神经元损伤。该研究为癫痫治疗提供了以RBM15-UBE2C轴为靶点的新策略。

　　

癫痫作为全球约6800万患者受累的慢性神经系统疾病，其发病机制中神经炎症与小胶质细胞异常激活的关系始终是研究热点。尽管已知小胶质细胞通过释放TNF-α、IL-6等促炎因子加剧神经元损伤，但调控这一过程的关键分子靶点尚未明确。值得注意的是，泛素结合酶UBE2C在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中异常高表达，但其在癫痫中的作用仍是空白。同时，m6A（N6-甲基腺苷）作为RNA表观修饰的重要形式，已被发现与神经系统疾病密切相关，这为探索癫痫的分子机制提供了新视角。

江西省自然科学基金支持的研究团队在《Molecular and Cellular Neuroscience》发表的研究中，通过构建匹罗卡品诱导的癫痫小鼠模型，结合体外无镁离子（Mg²⁺
-free）培养的HT22海马神经元与BV2小胶质细胞共培养体系，运用qRT-PCR、ELISA、CCK-8、流式细胞术及Me-RIP（m6A甲基化RNA免疫沉淀）等技术，系统揭示了RBM15-UBE2C轴在癫痫中的调控机制。

主要技术方法
研究采用匹罗卡品诱导癫痫小鼠模型，通过无镁离子培养基模拟体外癫痫微环境；利用qRT-PCR和Western blot检测基因表达，ELISA分析细胞因子分泌；CCK-8和流式检测细胞活力与凋亡；结合RNA降解实验、RIP（RNA免疫沉淀）和Me-RIP阐明m6A修饰机制。

研究结果

1. UBE2C在癫痫中异常高表达：癫痫小鼠海马组织及无镁离子处理的BV2细胞中UBE2C表达显著升高，伴随神经元损伤加剧。
2. RBM15的调控作用：RBM15通过m6A修饰降低UBE2C mRNA稳定性，其过表达可抑制BV2细胞M1极化标志物iNOS及炎症因子（TNF-α/IL-6）释放。
3. 神经保护效应：沉默UBE2C或过表达RBM15显著减轻海马神经元凋亡，证实RBM15-UBE2C轴通过调控小胶质细胞炎症影响神经元存活。

结论与意义
该研究首次揭示RBM15通过m6A依赖性方式抑制UBE2C表达，进而阻断小胶质细胞促炎极化（M1型）的分子通路，为癫痫治疗提供了新靶点。其创新性在于：

1. 阐明UBE2C在癫痫神经炎症中的关键作用；
2. 建立m6A修饰与癫痫病理的直接关联；
3. 提出通过表观遗传调控小胶质细胞功能缓解神经元损伤的治疗策略。
   这一发现不仅为理解癫痫发病机制提供了新视角，也为开发靶向RBM15-UBE2C通路的干预手段奠定了理论基础。