亚麻醉剂量氯胺酮通过抗氧化机制改善ACTH诱导的难治性抑郁症模型行为及分子表型

本研究针对难治性抑郁症（TRD）治疗瓶颈，探索氯胺酮（ketamine）在ACTH诱导的抑郁模型中的抗氧化及抗抑郁作用。通过行为学测试和氧化应激标志物检测，首次证实单次亚麻醉剂量（10 mg/kg）可显著降低O2 ·- 、AOPP等氧化损伤指标，提升SOD/PON1活性，并减少淋巴细胞DNA损伤。该发现为阐明氯胺酮快速抗抑郁机制提供了新视角，推动ROS代谢在TRD治疗中的临床转化研究。

　　

抑郁症是全球约3.5亿人罹患的慢性精神疾病，其中30%患者对传统抗抑郁药无反应，称为难治性抑郁症（TRD）。尽管氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂展现出快速抗抑郁效果，但其分子机制尤其是抗氧化作用尚未阐明。塞尔维亚军事医学科学院团队在《Molecular and Cellular Neuroscience》发表研究，首次在ACTH诱导的TRD大鼠模型中系统评估了氯胺酮对氧化应激通路的影响。

研究采用21天ACTH皮下注射（10 μg/天）建立TRD模型，通过强迫游泳试验（FST）评估行为学变化，并检测血浆氧化标志物（O₂
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、AOPP、MDA、TOS）及抗氧化酶（SOD、PON1）活性，同时分析外周血淋巴细胞（PBLs）DNA损伤程度。单次腹腔注射氯胺酮（10 mg/kg）后24小时进行指标测定。

主要结果

1. ACTH诱导的氧化应激表型：模型组大鼠表现出O₂
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   升高217%、SOD活性降低34%，伴随PBLs DNA损伤加剧，证实HPA轴过度激活与氧化损伤的关联。
2. 氯胺酮的快速调节作用：治疗组O₂
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   下降61%，SOD和PON1活性分别恢复至对照组的89%和92%，且DNA断裂减少42%。
3. 行为学改善：FST不动时间缩短58%，与氧化指标改善呈显著负相关（r=-0.82）。

机制讨论
研究揭示氯胺酮通过双重途径发挥作用：①直接清除ACTH诱导的过量ROS（如O₂
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）；②上调内源性抗氧化系统（SOD/PON1）。值得注意的是，PON1作为HDL相关酯酶，其活性恢复提示氯胺酮可能改善脂质过氧化连锁反应。DNA损伤修复效应进一步拓展了其神经保护机制的内涵。

该研究为临床TRD治疗提供重要启示：氯胺酮的抗氧化效应与其快速抗抑郁作用存在时空一致性，支持将氧化生物标志物纳入治疗监测体系。未来需在临床试验中验证ROS代谢通路与患者应答的相关性，并探索最佳给药方案以平衡疗效与潜在神经毒性。