蛋白质组学揭示FLExDUX4小鼠模型中运动诱导的肌营养不良性别差异及其机制

本研究针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的病理机制，通过FLExDUX4小鼠模型结合蛋白质组学技术，揭示了运动干预下骨骼肌反应的性别差异。研究人员发现，雌性小鼠通过上调线粒体蛋白适应运动，而雄性则呈现相反趋势，为FSHD的性别特异性诊断和治疗靶点开发提供了重要依据。

　　

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种以进行性肌无力为特征的遗传性疾病，其核心病因是DUX4-fl（双同源盒4基因全长）的异常表达。尽管已知DUX4-fl的毒性作用，但疾病进展的分子机制仍不明确，尤其是性别对疾病调控的影响长期被忽视。FLExDUX4小鼠模型通过低水平泄漏表达人源DUX4-fl，模拟了人类FSHD的温和表型，为探索这一空白领域提供了理想工具。

研究人员采用基于质谱的蛋白质组学技术，分析了野生型与FLExDUX4小鼠肱三头肌中1322种蛋白质的表达差异。实验设计涵盖性别（雌/雄）和运动干预（6周自由转轮运动VWR）双因素，每组样本量n=3。关键技术包括：1）高分辨率质谱定量蛋白质组学；2）生物信息学分析（差异表达蛋白筛选、功能富集）；3）使用FLExDUX4转基因小鼠模型；4）自由转轮运动行为学监测。

研究结果

1. FSHD临床特征的分子重现
   FLExDUX4小鼠肱三头肌蛋白质组显示出与人类FSHD高度相似的病理特征，包括线粒体功能障碍、RNA代谢紊乱、氧化应激（ROS）通路激活和细胞凋亡信号增强。

2. RNA结合蛋白的性别二态性
   在静止状态下，雌性FLExDUX4小鼠特异性上调RNA结合蛋白（如HNRNPA1、SRSF1），暗示性别依赖的转录后调控可能影响疾病进程。

3. 运动适应的性别分化
   VWR干预后，雌性FLExDUX4小鼠线粒体蛋白（如COX5B、ATP5A1）显著增加，而雄性则普遍下调。这种分化现象仅在疾病模型中显现，提示DUX4-fl表达可能干扰了雄性个体的代谢适应能力。

结论与意义
该研究首次系统揭示了FSHD模型中运动响应的性别差异分子图谱，提出线粒体蛋白的性别特异性调控可能成为疾病修饰的新靶点。发现强调：1）FSHD临床评估需考虑性别因素；2）RNA结合蛋白网络是潜在治疗突破口；3）运动干预方案应个性化设计。研究成果发表于《Molecular》期刊，为开发性别特异性生物标志物和精准治疗策略提供了理论支撑。数据资源的公开将加速FSHD领域对性别二态性机制的深入探索。