P2X7受体通过调控GS-HSP25介导的iNOS抑制和GSH合成加剧海马区红藻氨酸诱导的硝化应激

本研究揭示了P2X7受体在癫痫发作诱导的硝化应激中的关键作用。研究人员通过构建P2X7R?/? 小鼠模型，结合红藻氨酸（KA）诱导的癫痫发作实验，发现P2X7R通过抑制HSP25表达和Nrf2核转位，加剧iNOS上调和GS/ASCT2的S-硝基化，导致谷胱甘肽（GSH）合成减少。该研究为癫痫相关神经炎症和氧化损伤提供了新的治疗靶点。

　　

癫痫发作引发的神经炎症和氧化应激是导致神经元损伤的关键因素，其中谷胱甘肽（GSH）耗竭和硝化应激被认为是重要病理机制。然而，GSH与热休克蛋白25（HSP25）之间的互作调控机制，以及P2X7受体（P2X7R）在这一过程中的作用尚不明确。韩国翰林大学的研究团队在《Molecular and Cellular Neuroscience》发表的研究填补了这一空白，揭示了P2X7R通过抑制HSP25-Nrf2通路加剧硝化应激的新机制。

研究采用P2X7R^+/+
和P2X7R^?/?
小鼠模型，通过红藻氨酸（KA）诱导癫痫发作，结合免疫印迹、免疫荧光、GSH含量检测和S-硝基化蛋白分析等技术，系统评估了P2X7R对GSH代谢和硝化应激的影响。

P2X7R缺失改善KA诱导的GSH耗竭
研究发现P2X7R^?/?
小鼠在KA处理后，海马区总GSH水平下降幅度显著低于野生型，同时星形胶质细胞中Nrf2核转位增强。这一结果表明P2X7R通过抑制Nrf2通路加剧GSH合成障碍。

P2X7R调控iNOS/SNO-Cys通路
P2X7R缺失显著抑制了KA诱导的iNOS上调和S-硝基化半胱氨酸（SNO-Cys）产生，但在CA3神经元中未影响Nrf2核转位，提示其作用具有细胞特异性。

HSP25 knockdown逆转保护效应
通过HSP25基因沉默实验，研究者发现P2X7R^?/?
的保护作用被消除，表现为GSH消耗增加、iNOS水平升高以及GS/ASCT2的S-硝基化增强，证实HSP25是P2X7R下游的关键效应分子。

讨论与意义
该研究首次阐明P2X7R-HSP25-Nrf2-iNOS-GS/ASCT2通路在癫痫相关硝化应激中的核心作用。P2X7R通过抑制HSP25表达，阻断Nrf2介导的抗氧化反应，导致iNOS过度激活和GSH合成障碍。这一发现为开发靶向P2X7R的神经保护策略提供了理论依据，尤其对癫痫继发的神经退行性病变具有重要临床意义。研究还提示，联合调控HSP25和GSH代谢可能成为治疗神经炎症性疾病的新思路。