环形泰勒虫劫持宿主信号通路的分子机制：整合磷酸化蛋白质组与转录组揭示ERK1/2调控宿主转录因子的核心作用

本研究针对环形泰勒虫（Theileria annulata）感染导致宿主细胞癌样转化的分子机制，通过整合磷酸化蛋白质组学和转录组学技术，首次系统解析了寄生虫对宿主MAPK/ERK信号通路的劫持策略。研究发现ERK1/2通过调控RUNX3、FOSL2等关键转录因子（TFs）的磷酸化状态，驱动宿主细胞增殖和凋亡抑制，同时鉴定出多个寄生虫特异性磷酸化蛋白。该研究为热带泰勒虫病治疗提供了ERK-AP-1轴这一新靶点，发表于《Molecular & Cellular Proteomics》。

　　

在畜牧业领域，一种名为环形泰勒虫（Theileria annulata）的蜱传寄生虫正造成严重经济损失。这种单细胞生物能感染牛淋巴细胞，像特洛伊木马般将宿主细胞改造成"永生"状态，表现出与癌细胞类似的无限增殖特性。更棘手的是，现有药物如布帕伐醌（BPQ）虽能杀灭寄生虫，但对其操纵宿主细胞的分子机制认识不足，制约着新型疗法的开发。尤其令人困惑的是：这种没有分泌系统的原始寄生虫，如何精确调控宿主细胞内复杂的信号网络？

为解开这个谜团，研究人员开展了一项创新性研究。通过整合磷酸化蛋白质组学（研究蛋白质磷酸化修饰）和转录组学技术，团队首次绘制了感染过程中宿主与寄生虫的全景式磷酸化信号图谱。研究发现，环形泰勒虫如同精密的"信号黑客"，特别擅长劫持宿主的MAPK/ERK信号通路——这是细胞中控制增殖和存活的中央处理器。

研究采用三大关键技术：1）数据非依赖采集（DIA）质谱技术进行高精度磷酸化位点检测；2）iGPS算法预测激酶-底物关系；3）RNA测序追踪转录组变化。实验使用临床分离的感染细胞株，设置未感染对照（BL3）、感染组（TA）和布帕伐醌治疗组（TA_BPQ）进行对比。

在"感染诱导的动态磷酸化事件"部分，研究揭示环形泰勒虫特异地改变了宿主细胞86.81%的丝氨酸（pS）、12.06%的苏氨酸（pT）和1.15%的酪氨酸（pY）磷酸化状态。其中核磷蛋白NPM1的S70位点磷酸化尤为关键，该修饰已知能稳定这个促癌蛋白。当用药物清除寄生虫后，244个宿主蛋白的533个磷酸化位点发生显著下调，这些蛋白涉及DNA复制、RNA剪接等核心过程。

"激酶组分析"像侦探般追踪到幕后操纵者：CMGC激酶家族（含ERK1/2、CDK等）在宿主和寄生虫中均占据主导地位。特别是ERK1/2这个"信号开关"，被预测为FOSL2、c-JUN等转录因子的上游调控者。这与传统认知形成鲜明对比——过去认为泰勒虫仅激活JNK而非ERK通路。

最精彩的发现藏在"转录因子调控网络"中。研究人员捕捉到12个磷酸化修饰的宿主转录因子，包括AP-1家族成员FOSL2和JUNB。这些分子像细胞内的"基因程序开关"，当ERK1/2被药物抑制时，它们的活性和表达显著降低。更巧妙的是，这些转录因子共同调控着癌基因c-MYC的表达——这是维持感染细胞存活的关键因子。通过siRNA敲低实验证实，单独抑制FOSL2就足以导致感染细胞死亡，证明这个信号轴是寄生虫的"致命弱点"。

在寄生虫自身调控方面，研究首次报道了微线体-棒状体抗原TA08425的S589/S592等新型磷酸化位点，以及可能与应激响应相关的Hap复合体转录因子。这些发现为理解寄生虫的生存策略提供了新视角。

这项研究犹如绘制了一份详尽的"信号劫持路线图"，揭示环形泰勒虫通过ERK1/2-FOSL2/c-JUN-c-MYC轴实施宿主操控的分子蓝图。其重要意义体现在三方面：1）颠覆了泰勒虫不激活ERK通路的传统认知；2）提出靶向ERK-AP-1信号轴的治疗新策略；3）建立的整合组学方法为其他胞内寄生虫研究提供范本。正如研究者强调的，这些发现不仅对防治热带泰勒虫病具有应用价值，也为理解宿主-病原体互作提供了普适性机制见解。未来研究可进一步探索ERK抑制剂与现有药物的联用方案，或针对鉴定的寄生虫激酶开发特异性靶向药物。