无线充电金纳米球介导线粒体去极化在程序化脑肿瘤免疫治疗中的树突细胞滞留机制

为解决胶质母细胞瘤(GBM)免疫治疗中血脑屏障(BBB)穿透难、免疫原性低的问题，研究人员开发了无线充电线粒体靶向纳米天线(WINA)，通过高频磁场(HFMF)诱导线粒体去极化释放DAMPs，激活树突细胞并增强T细胞浸润。该研究结合对流增强递送(CED)和免疫检查点疗法，显著抑制了肿瘤生长，为GBM免疫治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤之一，五年生存率仅4.7%。其治疗面临三大难题：手术难以完全切除浸润性肿瘤细胞、血脑屏障(BBB)阻碍化疗药物递送、肿瘤微环境的免疫抑制特性限制T细胞浸润。尽管免疫疗法在其他癌症中取得突破，但GBM特有的免疫豁免状态和低免疫原性使治疗效果受限。传统纳米载体虽能通过纳米诱导内皮渗漏(NanoEL)增强穿透，但仍无法有效激活抗肿瘤免疫应答。

为突破这些瓶颈，国立清华大学等机构的研究团队在《Nano Today》发表了一项创新研究。他们设计了一种无线充电线粒体靶向纳米天线(WINA)，通过三重机制协同增强GBM免疫治疗：1) 阳离子化聚谷胱甘肽(pGSH)修饰增强肿瘤穿透；2) 三苯基膦(TPP)靶向线粒体；3) 高频磁场(HFMF)触发涡流导致线粒体去极化。关键技术包括：金纳米颗粒(GNP)合成、TPP-pGSH共轭物制备、CED递送系统、7T动物MRI监测、以及转录组分析验证免疫激活标志物(Cd8a、Ifng等)。

合成与形态学表征
通过银纳米颗粒模板法合成多孔GNP，经TPP-pGSH修饰后形成直径约50nm的WINA。电镜显示其具有独特的枝晶结构，zeta电位测定证实阳离子表面(+28mV)有利于膜穿透。体外实验证明，WINA在pH6.5的肿瘤微环境中特异性破坏细胞膜，穿透深度比传统纳米颗粒提高3倍。

线粒体靶向与去极化机制
激光共聚焦显微镜显示，TPP修饰使WINA在线粒体的富集率高达92%。HFMF照射(1MHz)时，WINA将H₂O₂转化为ROS，通过涡流效应使线粒体膜电位(MMP)下降78%。这触发钙离子释放和DAMPs(包括HMGB1、ATP)的分泌，促进树突细胞成熟标志物CD86表达上调4.2倍。

免疫激活与治疗效果
在GL261小鼠GBM模型中，CED递送的WINA联合HFMF使肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加15倍。转录组分析显示Ifng表达提升12倍，Tnf-α提升8倍。扩散MRI显示治疗后运动皮层-丘脑(M1-TH)神经通路功能改善。联合PD-1抑制剂后，中位生存期从21天延长至53天，完全缓解率达40%。

该研究创新性地将物理能量转换与免疫调控相结合：WINA产生的涡流直接破坏线粒体电子传递链，比传统氧化应激途径更高效；阳离子聚合物同时捕获释放的DAMPs，实现抗原原位呈递。这种"纳米天线"设计为克服免疫豁免器官的治疗屏障提供了新范式，其无线操控特性也为深部肿瘤的精准干预开辟了道路。研究存在的局限包括HFMF穿透深度需优化，以及长期生物安全性待验证。未来或可拓展至帕金森病等线粒体相关神经疾病的治疗。