Ac-SDKP四肽通过抑制氧化应激和内质网应激对帕金森病模型的神经保护作用及机制研究

本研究针对帕金森病（PD）缺乏有效神经保护治疗的现状，探索了天然四肽Ac-SDKP在6-OHDA诱导的SH-SY5Y细胞和大鼠PD模型中的多靶点保护机制。研究发现，Ac-SDKP（20 nM in vitro/800 μg/kg in vivo）能显著抑制caspase-3/12介导的凋亡，降低ROS和ER应激标志物，改善运动协调与空间记忆功能，为开发兼具抗氧化、抗ER应激和抗炎作用的PD多靶点疗法提供了新候选。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超1000万，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的不可逆丢失。尽管左旋多巴等药物能暂时缓解症状，但无法阻止神经元持续死亡。更棘手的是，约40%患者伴随抑郁、焦虑等非运动症状，现有治疗束手无策。究其根源，氧化应激与内质网应激（ER stress）形成的"恶性循环"被认为是推动PD进展的关键——多巴胺代谢本身就会产生活性氧（ROS），而神经元内质网对错误折叠蛋白的清除能力又随年龄增长下降，两者相互加剧最终触发细胞凋亡。这就像神经元内部同时遭遇"氧化炸弹"和"蛋白质垃圾危机"，传统单一靶点药物难以招架。

针对这一治疗困局，来自德黑兰医科大学的研究团队将目光投向了一种天然四肽：N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）。这种由胸腺素β4衍生的分子虽在多发硬化和脑损伤中展现过神经保护潜力，但在PD领域仍是空白。研究人员创新性地采用"细胞-动物"双模型策略，在《Neuropeptides》发表的研究中首次揭示：Ac-SDKP能像"多面手"一样同时化解氧化应激、ER应激和神经炎症三重危机，甚至显著改善PD模型的行为缺陷。

研究采用固相肽合成法（Fmoc策略）制备高纯度（>98%）Ac-SDKP，通过HPLC和ESI-MS进行表征。细胞实验选用人源SH-SY5Y神经母细胞瘤系，动物模型采用6-OHDA单侧黑质注射的SD大鼠。关键技术包括：免疫荧光标记酪氨酸羟化酶（TH）神经元评估存活率，Western blot检测caspase-3/12、CHOP等凋亡标志物，ELISA定量IL-1β/TNF-α等炎症因子，以及转棒测试、Morris水迷宫等行为学分析。

神经保护效应
在50 μM 6-OHDA处理的SH-SY5Y细胞中，20 nM Ac-SDKP预处理使细胞存活率从51.5%提升至78.2%（p<0.01），并显著降低ROS水平。动物实验显示，治疗组黑质TH⁺
神经元数量较PD模型增加2.3倍，纹状体多巴胺含量恢复61%。

分子机制解析
Ac-SDKP使促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值下降67%，caspase-3活化减少54%。ER应激关键指标CHOP和磷酸化eIF2α分别降低62%和48%，同时显著抑制NF-κB核转位，使IL-6水平下降71%。

行为学改善
治疗组转棒测试跌落潜伏期延长3.2倍，水迷宫逃逸时间缩短58%。在开放场实验中，中央区域停留时间增加2.1倍，糖水偏好率从45%回升至78%（均p<0.001），提示运动、认知及情感障碍同步改善。

这项研究突破性地证实：Ac-SDKP通过"三管齐下"的作用机制——抑制ROS-Bax/caspase-3凋亡通路、缓解CHOP介导的ER应激、阻断NF-κB炎症级联，实现了对PD病理的全方位干预。尤其值得注意的是，该肽不仅能挽救神经元，还能修复复杂的神经行为功能，这种"标本兼治"特性在现有PD治疗策略中极为罕见。尽管仍需临床验证，但Ac-SDKP展现的多靶点协同效应，为开发能同时延缓疾病进程和改善生活质量的下一代PD疗法提供了全新思路。正如作者Maryam Kamarehei和Hamid Zahednasab强调的："这种天然肽段独特的广谱保护特性，可能打破PD治疗中'顾此失彼'的传统困局。"