年龄相关性黄斑变性(AMD)的遗传风险与OCT表型特征关联研究：揭示多通路协同作用机制

本研究针对年龄相关性黄斑变性(AMD)的遗传异质性与表型多样性问题，通过回顾性横断面研究分析了578例患者52个SNP的加权遗传风险评分(WGRS)与OCT特征关联。发现补体通路评分与cRORA(OR=1.25)、脂质评分与玻璃膜疣(r=0.09)显著相关，ARMS2/HTRA1变异与HRF(OR=1.53)存在特异性关联，全球评分(global score)对表型预测优于单通路评分。研究为AMD精准分型提供了遗传学依据，发表于《Ophthalmology Science》。

　　

年龄相关性黄斑变性（AMD）作为全球老年人致盲的首要原因，其临床表现呈现高度异质性——从早期玻璃膜疣沉积到晚期视网膜萎缩或脉络膜新生血管，不同患者进展速度和治疗反应差异显著。这种多样性背后隐藏着怎样的遗传密码？为何某些患者更易发展为地图样萎缩（cRORA），而另一些则出现黄斑新生血管（MNV）？现有研究虽已鉴定出52个AMD风险位点，但基因型与OCT表型的精确对应关系仍是未解之谜。以色列Hadassah-Hebrew大学医学中心的研究团队在《Ophthalmology Science》发表的最新研究，通过创新性整合多通路遗传评分与高分辨率OCT表型分析，揭示了补体系统、脂质代谢等通路在AMD表型塑造中的协同作用机制。

研究采用加权遗传风险评分（WGRS）方法，对578例AMD患者和432名对照进行52个SNP的分层分析，通过Spectralis HRA-OCT系统采集6×6 mm视网膜区域图像，由专业团队标注drusen、cRORA等6类生物标志物。采用TOPMed V2进行基因组插补，利用逻辑回归和Pearson相关分析遗传评分与表型关联。

【Genetic scores mean comparison】
补体通路WGRS在AMD组显著高于对照组（0.67±0.05 vs 0.27±0.06），全球评分（global score）也呈现类似趋势，证实遗传负荷与疾病发生的强关联。

【Genotype-phenotype correlation analysis】
脂质代谢评分与drusen存在弱正相关（r=0.09），ARMS2/HTRA1变异（rs3750846）与cRORA（r=0.11）和HRF（r=0.08）显著相关，提示该位点对晚期病变的特异性影响。

【Genotype-phenotype logistic regression analysis】
补体评分使cRORA风险提升25%（OR=1.25），而ARMS2/HTRA1携带者HRF风险增加53%（OR=1.53）。全球评分对cRORA的预测力（OR=1.29）显著高于单通路评分，揭示多基因协同效应。

【Tertile stratification】
全球评分高三分位组cRORA风险比低分组翻倍（OR=1.39 vs 0.7），而SDD（视网膜下玻璃膜疣沉积）与补体评分存在剂量效应趋势。

研究创新性发现补体通路变异主要驱动cRORA发展，脂质代谢异常促进drusen形成，而ARMS2/HTRA1通过未知机制特异性影响HRF产生。特别值得注意的是，全球评分对表型的预测优势暗示AMD病理过程涉及多通路交叉对话——补体激活可能通过炎症反应诱发RPE萎缩，脂质转运障碍导致drusen沉积，而ARMS2/HTRA1可能通过影响Bruch膜完整性参与HRF形成。这些发现为理解AMD"基因型-表型"对应关系提供了新视角，对开发靶向治疗策略具有重要指导价值：针对高风险遗传背景患者，补体抑制剂可能更适用于预防萎缩进展，而抗VEGF疗法可能需要结合HTRA1调控策略。研究同时提出若干待解问题，如ARMS2/HTRA1与MNV关联未达显著性可能反映人群特异性，提示未来需要扩大样本量并开展纵向研究。这些发现将推动AMD诊疗向精准医学迈进，为个体化风险评估和分层治疗奠定基础。