亚阈值纳秒激光延缓非网状假性玻璃膜疣患者年龄相关性黄斑变性外层视网膜带退变的机制研究——LEAD研究新发现

针对年龄相关性黄斑变性(AMD)缺乏有效干预手段的临床难题，澳大利亚研究团队通过LEAD研究的post hoc 分析，首次证实亚阈值纳秒激光(SNL)可显著延缓无网状假性玻璃膜疣(RPD)患者OCT外层视网膜带(ELM/EZ/RPE)的退变速率（非drusen区域减缓85%），为AMD精准防治提供了新型生物标志物和治疗策略。

　　

在眼科领域，年龄相关性黄斑变性(AMD)如同潜伏的"视力窃贼"，全球预计到2040年将有2.65亿早期患者。尽管膳食补充剂和生活方式调整被推荐，但针对早期AMD的有效干预手段始终是空白。更棘手的是，传统影像学难以捕捉疾病早期的细微变化——光学相干断层扫描(OCT)显示，在明确的地图样萎缩(GA)形成前，外层视网膜带（包括外界膜ELM、椭圆体带EZ和视网膜色素上皮RPE）的渐进性退变早已悄然发生。这些结构的损伤与视功能下降直接相关，但能否通过干预手段延缓这一病理进程？澳大利亚墨尔本大学主导的LEAD研究团队给出了突破性答案。

这项发表在《Ophthalmology Science》的研究创新性采用自动化分层技术，对LEAD临床试验中285例双侧大drusen患者的OCT数据进行深度挖掘。研究团队运用RetinAI Discovery?软件自动分割视网膜各层，定量分析中央5mm区域内ELM/EZ/RPE的缺失面积，并独创性地区分drusen区与非drusen区的退变差异。通过线性混合模型调整混杂因素，首次系统评估了亚阈值纳秒激光(SNL)对早期AMD结构性损伤的干预效果。

主要技术方法
研究基于LEAD多中心随机对照试验（澳大利亚5个中心+北爱尔兰1个中心），纳入292例50-95岁双眼大drusen(>125μm)患者。采用Spectralis HRA+OCT设备获取49帧平均的20o×20o OCT容积扫描，通过AI算法自动分割ELM（ELM顶部至EZ顶部）、EZ（EZ顶部至RPE顶部）和RPE（RPE顶部至Bruch膜）层，定义≤5μm厚度区域为结构缺失。主要终点是比较SNL组与假治疗组在排除新生血管AMD(nAMD)访视后的外层视网膜带退变速率差异。

研究结果

整体疗效分析
在排除nAMD的>3800次访视数据分析中，SNL组与假治疗组在所有OCT参数（全区域ELM/EZ/RPE缺失及非drusen区缺失）的退变速率无显著差异(P≥0.206)。但发现RPD共存状态显著影响治疗效果：对于RPE全区域缺失及所有非drusen区参数，RPD存在显著的治疗效应修饰作用(P≤0.006)。

亚组分析揭示精准获益人群
在无RPD的患者中，SNL展现出惊人保护效果：

• 全中央区：ELM/EZ缺失速率降低50-51%，RPE缺失降低70%(P≤0.038)
• 非drusen区：所有参数缺失速率均降低85-86%(P≤0.006)
  而有RPD的患者则显示相反趋势，SNL组所有参数退变速率非显著增加11-177%(P≥0.153)。

时间动态变化
36个月随访显示，无RPD患者的SNL组在所有时间点均保持显著优势（如非drusen区EZ缺失面积变化：基线0.03mm vs 假治疗组0.06mm，P<0.001），而有RPD患者始终无组间差异。典型案例显示，SNL治疗眼即使未发生晚期AMD，仍能维持非drusen区EZ完整性（图5），而假治疗眼在GA出现前即出现ELM/EZ广泛缺失（图4）。

晚期AMD发生前的独立保护效应
进一步排除所有晚期AMD访视后，SNL仍显著延缓无RPD眼的非drusen区ELM/EZ/RPE退变（70-75%减缓，P≤0.038），提示其作用不单纯通过延缓GA发生，可能直接保护光感受器。

讨论与意义
这项研究开创性地证实：1）OCT外层视网膜带参数可作为AMD治疗响应的敏感生物标志物，尤其非drusen区测量能消除drusen对EZ可视性的干扰；2）SNL对无RPD患者具有显著神经保护作用，其机制可能通过激活RPE线粒体功能或促进drusen清除；3）RPD作为"治疗反应分型器"的价值再次被验证，其特殊的病理特征（如脉络膜毛细血管萎缩）可能抵消SNL益处。

研究局限性在于未手动校正自动分层结果，但大样本量和标准化随访弥补了这一不足。这些发现不仅为SNL的精准临床应用奠定基础，更推动FDA等监管机构对OCT结构终点指标的认可——当前已有治疗（如elamipretide）将EZ缺失速率作为Ⅲ期试验主要终点。未来需进一步探索这些结构改善与视功能提升的量化关系，以及SNL在超早期干预中的价值。

这项来自南半球的创新研究，为AMD防治带来了曙光：通过精准识别RPD阴性人群，一种无创、低成本的激光治疗可能改写数百万人的视力预后。而OCT生物标志物体系的建立，更将加速整个领域向"结构-功能"双终点评估时代迈进。