综述：从EGFR突变到STAT3驱动的非小细胞肺癌耐药：生物标志物与多模式治疗策略

这篇综述系统阐述了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR-STAT3信号串扰的分子机制，揭示了STAT3磷酸化（p-STAT3Tyr705 ）通过诱导EMT（上皮-间质转化）和上调PD-L1介导耐药与免疫逃逸的核心作用。作者对比了EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）单药与STAT3抑制剂（如MTI-31）、免疫检查点抑制剂（ICIs）联用的临床前证据，提出整合EGFR/STAT3/PD-1共靶向的转化框架，为克服NSCLC治疗耐药提供新思路。

　　

分子机制篇：EGFR–STAT3信号网络的致癌密码
EGFR作为跨膜酪氨酸激酶，其外显子19缺失和L858R突变在NSCLC中持续激活下游JAK/STAT3通路。磷酸化的STAT3形成二聚体入核后，直接调控Snail、Twist等转录因子，驱动肿瘤增殖与转移。值得注意的是，IL-6R/MET等替代受体可通过非经典途径维持STAT3活性，形成耐药"逃生舱"。

EMT与免疫逃逸篇：STAT3的双面间谍角色
在EGFR突变细胞系中，STAT3抑制剂MTI-31能显著降低间质标志物N-钙黏蛋白表达，逆转EMT表型。更关键的是，STAT3通过上调肿瘤细胞PD-L1表达构建免疫抑制微环境——临床数据证实，肿瘤组织p-STAT3水平与PD-L1表达呈正相关，这为PD-1抑制剂联合STAT3阻断提供了理论依据。

临床转化篇：从实验室到病床的挑战
虽然临床前研究显示，第三代EGFR-TKI奥希替尼联用STAT3抑制剂可使耐药模型重新敏感化，但人体试验仍处早期阶段。TATTON试验初步验证了奥希替尼+度伐利尤单抗的安全性，而MTI-31和重楼皂苷I（Polyphyllin I）等新型STAT3抑制剂亟待临床转化验证。

未来展望篇：精准医疗的破局点
液体活检技术（如ctDNA检测）结合STAT3磷酸化动态监测，可能成为预测联合治疗响应的关键。研究者特别强调，需开发整合外泌体p-STAT3、SOCS3甲基化等多维生物标志物平台，以突破当前NSCLC靶向治疗的耐药瓶颈。