HDAC/NF-κB信号通路介导类风湿关节炎肠道菌群紊乱：风湿宁汤的干预机制与临床意义

本研究针对类风湿关节炎（RA）患者肠道菌群失调与HDAC/NF-κB信号通路异常激活的关联，首次揭示传统中药风湿宁汤（FSN）通过富集产短链脂肪酸（SCFAs）菌群（如Butyrivibrio、Faecalicatena），上调丁酸盐水平，抑制HDAC/NF-κB通路，从而修复肠屏障、减轻关节炎症。该研究为RA的菌群-代谢-免疫调控提供了新靶点，发表于《Phytomedicine》。

　　

类风湿关节炎（RA）作为一种困扰全球1%人口的自身免疫性疾病，其典型特征为关节滑膜炎症和骨侵蚀，现有治疗药物存在副作用大、易复发等局限。近年研究发现，RA患者普遍存在肠道菌群紊乱，产丁酸盐菌减少导致短链脂肪酸（SCFAs）水平下降，进而通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和核因子κB（NF-κB）通路加剧炎症。但如何通过调控菌群-代谢轴治疗RA仍缺乏机制阐释。山西中医药大学团队在《Phytomedicine》发表的研究，首次系统揭示了传统复方风湿宁汤（FSN）通过重塑肠道微生态缓解RA的多层次机制。

研究采用胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型，结合宏基因组学、代谢组学和伪无菌动物模型等关键技术。通过UPLC-Q-Exactive Orbitrap MS鉴定FSN活性成分（如N-乙酰氨基葡萄糖醇），评估其对关节炎指数、血清IL-1β/IL-6的影响；采用16S rRNA测序分析菌群变化，LC-MS检测SCFAs含量；通过Western blot验证HDAC/NF-κB通路蛋白表达；最后利用粪便菌群移植（FMT）和丁酸盐干预实验验证因果关联。

化学结构表征
UHPLC-Q-Exactive Orbitrap MS技术鉴定出FSN中12种活性成分，包括具有抗炎特性的Columbianetin，为后续机制研究奠定物质基础。

FSN抑制RA病理进展
在CIA模型中，FSN中、高剂量组（4.5/9 g/kg）显著降低关节炎评分（p<0.01），效果优于甲氨蝶呤（MTX）。病理切片显示FSN可减少滑膜增生和软骨破坏，血清IL-1β和IL-6水平下降50%以上。

菌群与代谢重塑
宏基因组分析发现FSN特异性富集Butyrivibrio（产丁酸盐菌，+3.2倍）和Faecalicatena（产乙酸菌，+2.8倍）。代谢组学显示丁酸盐水平提升2.5倍，伴随碳水化合物代谢酶（如EC 3.2.1.21）活性增强。

肠屏障修复机制
FSN上调紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-1表达（p<0.05），降低肠道通透性。伪无菌小鼠实验中，外源丁酸盐可模拟FSN效果，抑制HDAC3表达（-60%），阻断NF-κB p65磷酸化。

FMT验证因果性
移植FSN处理小鼠菌群可使受体小鼠关节炎评分降低47%，证实菌群调控是FSN起效的关键途径。

该研究创新性提出"中药-菌群-代谢-免疫"四维调控网络：FSN通过多组分协同作用重塑肠道菌群结构，促进SCFAs（尤其是丁酸盐）生成；丁酸盐作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC/NF-κB通路减少促炎因子释放，同时修复肠屏障阻止毒素入血。这一发现不仅为RA治疗提供新策略，更开创了传统中药调控"肠-关节轴"的研究范式。临床转化方面，FSN所含Notopterygium等13味药材组成的复方具有多靶点优势，相比单成分丁酸盐补充剂可能产生更持久的微生态调节作用。未来研究可进一步解析FSN特定成分与特定菌群的互作机制，推动个性化菌群干预在自身免疫病中的应用。