三七总皂苷软胶囊通过调节代谢紊乱预防缺血性脑卒中后抑郁样行为的机制研究

【编辑推荐】针对脑卒中后抑郁(PSD)现有抗抑郁药疗效不足的临床困境，本研究创新性探索了三七总皂苷软胶囊(XST)的预防潜力。通过建立tMCAO结合慢性应激的PSD大鼠模型，发现XST能剂量依赖性改善快感缺失(SPT)、运动活性及绝望行为(TST)，其双重神经调控机制涉及海马单胺(5-HT/NE/DA)增强和谷氨酸抑制，并通过代谢组学揭示阶段性代谢重编程特征。该研究为PSD早期干预提供了多靶点协同治疗新策略。

　　

脑卒中后抑郁(Post-stroke depression, PSD)作为脑卒中常见并发症，不仅加重神经功能缺损，还显著增加自杀风险。流行病学研究显示，中国卒中患者抑郁症状发生率高达57.8%，远超全球平均水平。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)如西酞普兰是临床首选，但其对PSD的缓解率不足55%，且对运动功能改善有限。更棘手的是，PSD具有动态演变特征——卒中后1个月内发生率30%，1年后仍维持29%，这种长期性使得单纯症状控制难以满足临床需求。

云南中医药大学的研究团队将目光投向临床常用的三七总皂苷软胶囊(XST)。作为活血化瘀代表中成药，XST在卒中康复期广泛应用，但其抗抑郁潜力尚未系统评估。研究人员创新性地提出"代谢-神经递质"协同调控假说，在《Phytomedicine》发表的研究中，通过整合行为药理学、动态代谢组学和网络药理学，首次揭示XST预防PSD的多维机制。

研究采用中脑动脉闭塞(tMCAO)联合慢性不可预知应激建立转化型PSD大鼠模型。关键技术包括：1)纵向行为评估(糖水偏好实验SPT、悬尾实验TST、自主活动测试)；2)海马神经递质(HPLC检测5-HT、NE、DA)与皮质/血清谷氨酸分析；3)时序血清代谢组学(LC-MS)；4)网络药理学预测结合MAOA酶活性验证。

【XST ameliorated the depressive-like behaviors in PSD rats】
预防性给予XST(0.3-1.2 g/kg)显著改善PSD大鼠行为表型：
• 快感缺失：中高剂量组糖水偏好率提升85.7%(vs 西酞普兰66.7%)
• 运动活性：水平运动增加87.5%(西酞普兰仅16.7%)
• 绝望行为：悬尾不动时间减少79.3%(西酞普兰54.0%)
值得注意的是，XST在改善运动意愿方面展现独特优势，其垂直活动提升幅度达西酞普兰的7倍(146.2% vs 21.0%)。

【Mechanistic insights】
神经递质分析显示XST具有"促单胺-抑谷氨酸"双重作用：
• 海马单胺水平：5-HT(P
<0.01)、NE/DA(P
<0.05)显著升高
• 皮质谷氨酸：降低幅度达标准组3倍(P
<0.001)
代谢组学发现XST诱导阶段性代谢重编程：
• 急性期(7天)：调控硫代谢通路(P
<0.05)缓解氧化应激
• 慢性期(28天)：纠正核黄素、苯丙氨酸代谢紊乱(P
<0.05)
网络药理学锁定MAOA为关键靶点，实验证实人参皂苷Rh1/F5和三七皂苷R2可抑制MAOA活性达68%。

【Conclusions】
该研究系统阐释了XST预防PSD的"多靶点-时相性"作用特征：早期通过硫代谢缓解氧化损伤，慢性期重塑能量代谢网络；MAOA抑制介导的单胺-谷氨酸轴平衡是其核心机制。相较于传统抗抑郁药，XST在改善运动功能障碍方面更具优势，这种"神经保护-功能康复"协同效应为PSD早期干预提供了新范式。研究首次将中药"治未病"理念应用于PSD防治，为开发兼具症状控制和病理调节功能的复方制剂奠定理论基础。

Rui Lu等研究者特别指出，XST对谷氨酸的调控可能解释其快速起效特性，而持续代谢调节作用或有助于预防PSD慢性化。这种整合神经递质即时调节与代谢稳态重建的策略，代表了对PSD这种复杂疾病治疗理念的重要突破。