丹参酮IIA通过调控Sirt5-Metll3互作介导线粒体-内质网未折叠蛋白反应改善冠状动脉微血管损伤的机制研究

针对冠状动脉微血管损伤缺乏靶向治疗策略的问题，本研究聚焦丹参酮IIA（TS）通过调控Sirt5和METTL3互作介导线粒体-内质网未折叠蛋白反应（UPR）的分子机制。研究发现TS通过激活SIRT5/PGC1-α通路稳定线粒体膜电位，抑制钙超载，并下调ER应激标志物（CHOP、PERK），为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

冠状动脉微血管损伤是心血管疾病进展的关键环节，但现有治疗手段仍局限于基础疾病管理，缺乏特异性干预策略。微血管内皮细胞（MECs）作为微循环的结构基础，其线粒体与内质网（ER）功能紊乱可触发未折叠蛋白反应（UPR），加剧细胞损伤。传统中药丹参的有效成分丹参酮IIA（TS）虽已被证实具有心血管保护作用，但其通过表观遗传修饰酶METTL3和去琥珀酰化酶SIRT5调控线粒体-内质网UPR的机制尚未阐明。

广安门医院团队在《Phytomedicine》发表的研究，通过构建心脏特异性SIRT5敲除（SIRT5^CKO
）和METTL3条件性敲除（METTL3^cko
）小鼠模型，结合分子对接、JC-1线粒体膜电位检测等技术，系统解析了TS的作用机制。研究发现，缺血再灌注（I/R）损伤可显著升高心肌损伤标志物（肌钙蛋白T、LDH、CK-MB），而METTL3缺失能逆转这一现象。TS处理通过直接促进SIRT5与METTL3结合，激活PGC1-α/TFAM通路，恢复线粒体膜电位并抑制钙超载。同时，TS下调ER应激标志物PERK和促凋亡因子CHOP，上调抗氧化蛋白Nrf-1，从而改善线粒体生物合成和MERCs稳态。

Mettl3介导的线粒体未折叠蛋白反应
研究显示，METTL3缺失显著降低I/R诱导的线粒体分裂蛋白Fis1表达，而TS通过抑制METTL3介导的m⁶
A甲基化，阻断DNA-PKcs/Fis1通路，从而维持线粒体动力学平衡。电镜观察证实TS能减少线粒体嵴断裂和内质网腔扩张。

Sirt5调控的线粒体质量控制
在SIRT5^CKO
小鼠中，TS无法逆转I/R导致的琥珀酸蓄积和ROS爆发。分子对接揭示TS直接结合SIRT5的活性口袋，增强其去琥珀酰化酶活性，进而稳定DNA-PKcs并抑制线粒体DNA损伤。

讨论与意义
该研究首次阐明TS通过"SIRT5-METTL3-UPRmt/ER"轴协同调控线粒体-内质网交叉对话的机制。临床转化方面，TS或可成为治疗糖尿病心肌病和缺血再灌注损伤的候选药物。未来需进一步验证TS与PGC1-α的相互作用，以及其在其他器官微血管病变中的应用价值。研究为理解表观遗传修饰（m⁶
A）与代谢修饰（琥珀酰化）的协同调控提供了新范式。