AS2863619通过增强BMP2/SMAD信号通路和调控RLR通路促进牙周膜干细胞成骨分化并缓解炎症损伤

本研究针对牙周膜干细胞（PDLSCs）在炎症环境中成骨分化能力受损的临床难题，探索了小分子化合物AS2863619（AS）的双重调控机制。研究人员通过ALP/ARS染色、转录组测序及通路抑制剂实验证实，AS通过激活BMP2/p-SMAD1/5信号增强PDLSCs成骨潜能，并通过抑制MDA5/RIG-I介导的RLR通路缓解TNF-α诱导的炎症损伤。该发现为小分子药物应用于牙周炎骨缺损修复提供了新策略。

　　

牙周炎导致的骨组织破坏是成年人牙齿丧失的首要原因，传统治疗手段难以实现功能性再生。牙周膜干细胞（PDLSCs）虽具有多向分化潜能，但在体外扩增和炎症微环境中功能逐渐退化，成为制约其临床应用的关键瓶颈。深圳龙岗耳鼻喉医院联合多家机构的研究团队发现，一种用于免疫疾病研究的合成小分子AS2863619（AS）可能成为破解这一难题的钥匙。

研究团队采用三大关键技术：通过ALP活性检测和ARS染色定量评估成骨分化；利用rhTNF-α构建炎症损伤模型；结合RNA-seq筛选关键靶点通路。实验样本来源于16-24岁健康捐赠者的牙周韧带组织，经伦理委员会批准（KY-2023-31-0）。

【Cell culture】部分证实原代PDLSCs保持典型间充质干细胞特性，具备成骨/成脂双向分化能力。

【Results】显示：1）AS在125-250 nM浓度范围内抑制PDLSCs增殖但无细胞毒性；2）显著提升ALP活性和矿化结节形成速度，同时抑制成脂分化；3）Western blot揭示AS特异性激活BMP2/p-SMAD1/5而非MAPK通路；4）在rhTNF-α炎症模型中，AS逆转了RIG-I样受体（RLR）信号通路的异常激活，其中MDA5/RIG-I激动剂Poly(I:C)可阻断AS的修复效应。

【Discussion】部分阐明AS通过双重机制发挥作用：生理状态下通过骨形态发生蛋白2（BMP2）上调SMAD1/5磷酸化促进成骨；炎症状态下则调控黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）和维甲酸诱导基因I（RIG-I）受体依赖的RLR通路。值得注意的是，AS作为CDK8/19选择性抑制剂的免疫调节功能可能与其抗炎作用存在交叉对话。

该研究首次揭示AS对PDLSCs的功能重塑作用，为开发靶向BMP-SMAD和RLR通路的联合治疗方案奠定基础。作者Tianyong Hu团队在结论中强调，未来需在动物模型中验证AS的骨保护效应，并探索其与现有牙周治疗手段的协同作用。论文发表于《International Immunopharmacology》，为小分子药物应用于口腔组织工程提供了重要理论依据。