PEG化弹性胆汁囊泡的制备及其作为塞来昔布经皮递送系统治疗骨关节炎的潜力：体外表征、统计优化与体内外评估

本研究针对塞来昔布(CLX)口服生物利用度低及长期用药副作用问题，开发了PEG化弹性胆汁囊泡(PEBs)经皮递送系统。通过24 全因子设计优化配方，OPEB凝胶展现出167.40 nm粒径、86.12%包封率及66.97% 24h释放量，透皮效率较传统制剂提升3.27倍。体内实验证实其显著缓解大鼠膝关节水肿，降低TGF-β等炎症标志物，为骨关节炎非口服治疗提供新策略。

　　

骨关节炎(OA)作为全球最常见的关节退行性疾病，长期困扰着数亿患者。传统治疗药物塞来昔布(CLX)虽能有效缓解症状，却因首过效应显著导致口服生物利用度不足35%，且长期使用易引发胃肠道出血等全身副作用。更棘手的是，CLX的水溶性极差（7 μg/mL），这为其制剂开发设置了双重障碍。面对这一挑战，Sedico制药公司合作团队创新性地提出将PEG化弹性胆汁囊泡(PEGylated Elastic Bilosomes, PEBs)作为CLX的"特洛伊木马"，试图通过经皮递送绕过肝脏代谢，同时利用胆汁盐的促渗透作用突破角质层屏障。

研究采用薄膜水合法结合2⁴
全因子设计，系统考察了PEG化表面活性剂(Brij? 721)、Span 60/胆固醇比例(5:3)、胆酸钠(SC)含量等变量对制剂性能的影响。通过Design Expert软件分析发现，含5 mg SC的F5配方展现出最优综合性能：粒径167.40±2.39 nm（动态光散射法）、多分散指数(PDI)0.371±0.008、包封率(EE%)86.12±1.27，24小时累积释放量达66.97±2.75%（透析袋法）。透射电镜显示这些囊泡呈典型双分子层结构，且经Carbopol 940凝胶化后仍保持11.03倍的弹性变形能力（挤出法测定）。

在单碘乙酸钠(MIA)诱导的大鼠OA模型中，OPEB凝胶展现出令人振奋的治疗效果。与口服混悬液相比，其使右膝关节肿胀度降低58.7%（游标卡尺测量），血清中TGF-β和IGF-1水平分别下降62.3%和41.5%（ELISA检测）。组织病理学显示，治疗组软骨表面纤维化程度显著减轻，潮线结构保持完整（苏木精-伊红染色）。更值得注意的是，该制剂使关节滑液中前列腺素E₂
(PGE₂
)水平降低至对照组的31%，这解释了其卓越的镇痛效果（热板实验潜伏期延长2.4倍）。

关键技术包括：1）基于2⁴
全因子设计的制剂优化；2）薄膜水合-超声法制备纳米囊泡；3）Franz扩散池进行离体猪耳皮肤渗透实验；4）MIA诱导的大鼠OA模型验证疗效；5）LC-MS/MS法测定皮肤药物滞留量。

【材料与方法】
团队选用Brij? 721作为PEG化表面活性剂，其乙氧基链可形成"水化壳"延长循环时间。通过混料设计确定Span 60:胆固醇=5:3时膜稳定性最佳，胆酸钠的加入使囊泡弹性指数从3.2提升至35.7（离心变形法）。

【结果】
离体渗透数据显示，OPEB凝胶的稳态通量(J_ss
)达4.72 μg/cm²
/h，是普通凝胶的3.27倍。共聚焦显微镜显示Cy5标记的PEBs能深入真皮层（深度≈180 μm），这归功于胆酸盐对紧密连接的暂时性破坏。

【讨论】
该研究首次证实PEBs可同时解决CLX的溶解性、渗透性和靶向性三大难题。PEG链的"隐身效应"使制剂避免被皮肤酶降解，而胆汁盐的"分子钻"特性则协同促进药物跨膜。值得注意的是，制剂中检测到的SC临界胶束浓度(0.03%)恰好平衡了膜流动性与稳定性，这可能是高效递送的关键。

这项发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》的成果，为开发非侵入式OA治疗方案提供了新思路。未来需在大型动物模型中验证其经皮吸收的种属差异，并考察长期用药对皮肤屏障功能的影响。但毋庸置疑，这种"弹性纳米快递"技术已展现出替代口服NSAIDs的曙光。