全基因组测序技术在澳大利亚非伤寒沙门氏菌监测中的应用及经济效益评估：一项生态学研究

本研究针对全基因组测序(WGS)在非伤寒沙门氏菌(NTS)监测中的实际效果缺乏大规模实证证据的问题，通过分析澳大利亚2009-2024年全国法定传染病监测数据，采用两阶段双重差分法(2sDiD)和机器学习模型，发现WGS实施与NTS病例减少11.6%-17.5%显著相关，每年可避免7200-10900例感染并节省1130-1700万美元，为病原体基因组监测的公共卫生决策提供了关键经济性证据。

　　

在全球范围内，食源性疾病每年导致超过6亿人感染和40万人死亡，造成巨大的经济负担。其中非伤寒沙门氏菌(Non-typhoidal Salmonella, NTS)是最常见且治疗成本最高的食源性病原体之一，在澳大利亚每年造成6.2万例感染，经济损失达9700万美元。尽管全基因组测序(Whole Genome Sequencing, WGS)技术因其高分辨率、快速分析等优势被广泛应用于病原体监测，但其实施成本高于传统分型方法，且关于其在NTS监测中的实际效果缺乏大规模真实世界证据。此前研究多基于微观模拟或小规模数据，仅有的两项国家层面研究分别来自美国和加拿大，结果差异显著（1.5% vs 50-70%病例减少）。这种证据缺口使得各国在WGS技术投入决策时缺乏可靠依据。

针对这一科学问题，由澳大利亚国家健康与医学研究委员会等机构资助的研究团队，在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》发表了这项全国性生态学研究。研究分析了2009-2024年间澳大利亚国家法定传染病监测系统(NNDSS)中NTS的周报数据，覆盖除首都领地外的所有州和地区。通过创新的两阶段双重差分法(2sDiD)控制州和时期固定效应，结合双重机器学习(Double Machine Learning, DML)和多时期DiD模型进行敏感性分析，系统评估了WGS实施对NTS感染率的影响。

研究方法上，研究团队首先收集各辖区WGS实施时间作为处理变量，使用对数转换的每百万人口NTS病例数作为结果变量。第一阶段通过未实施WGS的观察值估计州和时期固定效应参数，第二阶段将调整后的结果变量回归到处理变量上。此外还进行了动态规格分析以考察处理效应的时变特征，并引入社会经济劣势指数(IRSD)、教育职业指数(IEO)等协变量控制混杂因素。

研究结果部分，"NTS rates before and after WGS implementation"显示：维多利亚州最早于2016年1月实施WGS，塔斯马尼亚最晚于2023年8月实施。经人口调整后，WGS实施后NTS感染率从每百万人口16例显著降至10例（p<0.001），其中前20位血清型（占病例72%）下降尤为明显。

"Main findings"部分揭示：静态规格下WGS与NTS病例减少11.6%相关（p=0.03），动态规格显示12.7%的降幅（p<0.001）。针对前20位血清型的亚组分析显示更显著的26.7-28.1%降幅。双重机器学习模型估计的效应量更高，达17.5%。事件研究证实不存在预处理趋势，支持因果推断的有效性。

"Sensitivity analysis"通过不同模型验证了结果的稳健性：传统双向固定效应(TWFE)模型仍显示7.9%的显著降低。值得注意的是，对非主要血清型的影响不显著，反映公共卫生实验室优先对高流行血清型进行测序的实践特点。

讨论部分指出，这是首项基于国家监测数据评估WGS对NTS影响的生态学研究。相比美国研究1.5%的降幅和加拿大模拟研究50-70%的估计，澳大利亚11.6-17.5%的发现更具现实参考价值。按澳大利亚NTS总负担计算，相当于每年避免7200-10900例感染，节省1130-1700万美元，远超4.2%的盈亏平衡点。研究也承认存在局限性：部分辖区仍并行使用传统方法可能稀释WGS效应，且无法完全排除同期其他干预措施（如禽类沙门氏菌疫苗接种）的混杂影响。

该研究由SN主导完成，合作者包括DC、NM等多位学者。研究数据来自澳大利亚各州卫生部门，通过创新的因果推断方法为WGS在公共卫生监测中的应用提供了关键证据。这些发现不仅支持澳大利亚继续扩大WGS在病原体监测中的应用，也为其他国家评估基因组监测技术的投入产出比提供了方法学范本。随着AusTrakka国家基因组监测平台的完善，这项研究将成为推动亚太地区精准公共卫生实践的重要科学依据。