综述：适配体在药物递送开发中的应用

（编辑推荐）本文系统阐述了适配体（aptamers）作为"化学抗体"在药物递送中的多重角色：既可作为独立治疗剂，又能作为小分子、核酸、蛋白质等治疗药物的载体，或功能化纳米颗粒/水凝胶等递送系统。文章重点分析了适配体-药物偶联物（ADC）、适配体-纳米颗粒复合物等设计策略，并对比其与抗体相比的组织穿透性、低免疫原性等优势，为靶向递送（targeted delivery）和精准医疗提供新思路。

　　

Abstract
适配体作为单链核酸分子，通过折叠形成复杂空间结构实现高亲和力靶标结合，其功能类似抗体但依赖形状互补性和静电作用。首个适配体药物Pegaptanib（靶向VEGF）在发现后14年即获FDA批准，远快于抗体药物开发周期，凸显其在治疗应用中的潜力。

Introduction
靶向药物递送需兼顾分子识别精度与生理屏障穿透能力。适配体因分子量小（较抗体小1个数量级）、可化学合成、易修饰（3'/5'末端修饰提升稳定性）等特性，在肿瘤穿透、局部递送等场景优势显著。与抗体依赖疏水作用不同，适配体通过动态结构适应靶标，在诊断（biosensing）、生物材料功能化等领域展现出独特价值。

Aptamer discovery
SELEX（指数富集配体系统进化）是适配体筛选的核心技术：通过靶标结合-高亲和力序列分离-PCR扩增的迭代循环，从10¹⁵
量级文库中筛选特异序列。新发展的Cell-SELEX等变体可针对活细胞表面靶标进行筛选。

Aptamers as therapeutics
适配体功能可类比抗体三大类：①结合型（如中和VEGF的Pegaptanib）；②拮抗型（如抑制凝血酶活性的ARC183）；③激动型（如激活免疫受体4-1BB的适配体）。临床进展最快的AS1411（靶向核仁素）已完成Phase II试验，用于肾癌治疗。

Aptamer-Drug conjugates
共价偶联（如硫醇-马来酰亚胺点击化学）与非共价偶联（如链霉亲和素-生物素）是主要构建策略。实例包括：①紫杉醇-适配体偶联物提升肿瘤蓄积率3倍；②Doxorubicin通过pH敏感键偶联，实现溶酶体触发释放。

Aptamer-Nanoparticle conjugates
聚合物纳米粒（如PLGA）、脂质体等经适配体修饰后靶向效率显著提升：①EpCAM适配体功能化的PLGA颗粒在结肠癌模型中药效提高60%；②PSMA靶向适配体装载siRNA的纳米粒可穿越血脑屏障。

Aptamer-functionalized hydrogels
水凝胶通过结合-扩散双机制控释：①适配体-互补DNA杂交链作为"分子开关"，响应ATP浓度触发阿霉素释放；②VEGF适配体整合的透明质酸水凝胶可局部缓释达14天，用于糖尿病视网膜病变。

Clinical development
除已上市的Macugen（AMD）和Izervay（GA）外，NU172（抗凝血）、NOX-A12（CXCL12拮抗剂）等5个适配体进入临床II期。挑战主要来自核酸酶降解和肾脏快速清除，但3'-硫代磷酸酯等修饰可延长半衰期至72小时。

Summary
适配体在精准医学中呈现"三位一体"应用范式：治疗剂、靶向载体、功能化组件。未来突破点在于开发器官选择性递送系统，以及通过碱基编辑（base editing）技术构建多功能嵌合适配体。