综述：工程化杂交细胞膜纳米系统治疗心血管疾病

这篇综述系统阐述了杂交细胞膜纳米颗粒（HM/NPs）在心血管疾病（CVDs）治疗中的前沿进展，重点探讨了其仿生设计原理（如红细胞-血小板杂交膜）、核心材料选择（如PLGA聚合物）及功能机制（靶向递送、免疫逃逸CD47/SIRPα通路），为突破当前诊疗瓶颈提供了创新解决方案。

　　

工程化杂交细胞膜纳米系统的崛起

心血管疾病（CVDs）作为全球头号死因，每年导致1790万死亡病例，其中急性心肌梗死（MI）和脑卒中占比高达85%。传统治疗面临靶向性差、生物利用度低等挑战，而杂交细胞膜纳米技术通过融合天然细胞膜与合成纳米颗粒的优势，正在重塑心血管治疗格局。

从单膜到杂交膜的技术革命

早期研究采用单一细胞膜涂层，如2011年张林团队首创的红细胞膜包裹聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒，显著延长循环时间。2016年Hu等开发的血小板膜纳米载体（PM-NP）通过P-选择素与肿瘤细胞CD44结合实现精准递送。随着技术进步，杂交膜系统应运而生——2017年Zhang团队将红细胞膜与血小板膜融合，首次实现免疫逃逸（CD47介导）与靶向功能（血小板糖蛋白）的协同。

精密构建的三大核心工艺

膜提取技术：通过低渗裂解液（含Tris-HCl、MgCl₂
）结合差速离心（850×g→15,000×g）获得高纯度膜组分。杂交膜制备：超声破碎后经聚碳酸酯膜挤出，形成100-200 nm均质囊泡。纳米包覆：采用物理挤出（400-600 psi）、超声（4°C保持蛋白构象）或电穿孔（150 V/10 ms脉冲）将膜包裹于PLGA等核心材料，形成典型5-10 nm壳层结构。

突破性功能验证

透射电镜（TEM）显示杂交膜纳米粒呈现清晰核壳结构，动态光散射（DLS）检测粒径增加约20 nm（对应膜厚度）。蛋白质印迹（WB）证实杂交膜保留双源特征蛋白：如红细胞CD47与血小板P-选择素共表达。在心肌缺血模型中，巨噬细胞-血小板杂交膜纳米粒（BSPC@HM NCs）的靶向效率较单膜载体提升3.35倍，梗死面积减少47%。

六大杂交膜治疗策略

1. 红细胞-血小板系统：JQ1药物通过PLGA核心递送，纤维化面积减少15.4%（对照组51.3%）。
2. 单核细胞-外泌体：融合膜携带CXCR4趋化因子受体，梗死区荧光信号增强8倍。
3. 巨噬细胞-血小板：靶向递送siSav1沉默Hippo通路，促进心肌细胞再生。
4. 巨噬细胞-HEK293T：过表达MerTK增强凋亡细胞清除，动脉斑块面积缩小12.15%。
5. 中性粒细胞-内皮细胞：搭载罗氟司特抑制炎症，心肌GSDMD蛋白下调60%。
6. 干细胞外泌体-血小板：通过P-选择素靶向损伤血管，梗死面积减少38%。

临床转化挑战与前景

尽管杂交膜技术展现出巨大潜力，仍面临自体膜来源限制（需个体化制备）、核细胞膜蛋白易降解（如MerTK保留率<70%）等瓶颈。未来发展方向包括：开发冻干保存工艺、构建通用型膜库（如iPSC衍生膜），以及整合ROS响应型释药系统（如4-辛基衣康酸载体）。通过多学科交叉创新，这类"仿生智能导弹"有望在未来5-10年实现心血管精准医疗的突破。