Fascin家族肌动蛋白束蛋白在轴突发育、脑神经环路构建及功能中的关键作用

本研究聚焦Fascin家族肌动蛋白(F-actin)束蛋白在神经发育中的关键作用。研究人员通过体外海马神经元培养和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)模型，首次系统揭示了Fascin通过调控生长锥丝状伪足(filopodia)动力学影响轴突延伸、分支及脑区神经环路构建，并证实其缺失导致感觉运动行为异常。该研究为理解神经发育障碍提供了新的分子机制视角。

　　

神经系统的精确发育依赖于轴突生长锥对微环境的动态感知，其中肌动蛋白细胞骨架(actin cytoskeleton)的重排起着决定性作用。尽管已知丝状伪足(filopodia)作为生长锥的"触角"参与导向过程，但调控其核心结构的分子机制仍存在重大知识空白。尤其令人困惑的是，作为主要肌动蛋白束蛋白的Fascin虽在癌细胞迁移中研究充分，但其在神经系统的功能长期停留在"可能重要"的假设阶段。早期小鼠敲除模型显示Fascin1缺失导致脑结构异常和高致死率，但受限于技术手段，未能揭示其在神经环路构建和行为层面的具体作用。

来自Emory University的研究团队通过多模型联用策略，首次阐明Fascin家族蛋白在神经发育中的系统性功能。研究结合大鼠海马神经元培养和黑腹果蝇遗传模型，发现Fascin通过稳定生长锥丝状伪足影响轴突延伸与分支，其缺失导致蘑菇体(MB)神经环路结构破坏和感觉运动行为缺陷。该成果发表于《Molecular and Cellular Neuroscience》，为神经发育障碍提供了新的病理机制解释。

关键技术包括：原代海马神经元培养（Sprague Dawley大鼠胚胎来源）、果蝇遗传操作（组织特异性回补实验）、免疫荧光染色、双光子成像以及负趋地性行为学检测。

【Spatial distribution of fascin in polarized hippocampal neurons in culture】
研究发现Fascin1在神经元极化过程中特异性富集于生长锥丝状伪足。通过RNA干扰(RNAi)抑制Fascin1表达后，轴突延伸长度减少38%，分支点密度下降45%，证实其通过维持丝状伪足稳定性调控轴突形态发生。

【Genetic evidence from Drosophila model】
在果蝇中，Fascin同源基因Singed(SN)特异性表达于中枢神经系统的蘑菇体(MB)。SN缺失导致MBα/β叶轴突导向异常，表现为轴束分散和路径偏离。行为学检测显示SN缺失果蝇负趋地性反应能力下降60%，而MB神经元特异性回补SN可完全挽救上述表型，证明Fascin的神经功能具有细胞自主性。

【Discussion】
研究首次建立Fascin-SN分子通路在神经发育中的功能图谱：从体外培养证实其调控生长锥动力学，到活体模型揭示其对神经环路构建和行为输出的影响。特别值得注意的是，Fascin在发育期高表达而成年期下调的特征，提示其可能成为神经发育障碍的干预靶点。研究还提出Fascin可能通过协调细胞膜受体(如Ephrin)的时空分布来介导导向信号传递的新假说。

结论部分强调，该研究不仅填补了Fascin在神经系统中功能认知的空白，更建立了从分子机制到行为表型的完整证据链。发现Fascin缺陷导致的MB结构异常与人类认知障碍疾病存在形态学相似性，为相关疾病的机制研究提供了进化保守的新视角。研究采用的"简单模型解决复杂问题"策略，为神经发育研究提供了可借鉴的方法学范式。