新型Kv7通道抑制剂racecadotril在帕金森病中的药理学与电生理特性研究及其治疗潜力

本研究针对帕金森病（PD）神经元兴奋性调控的临床需求，揭示了抗腹泻药物racecadotril及其代谢物thiorphan作为新型Kv7.2/Kv7.3通道抑制剂的治疗潜力。通过电生理实验发现racecadotril可浓度依赖性抑制Kv7.1-Kv7.5通道（IC50 =7.1μM），并显著改善MPTP诱导的小鼠运动障碍，其机制被Kv7开放剂retigabine阻断。该研究为PD治疗提供了老药新用的创新策略。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺（DA）神经元的进行性丢失。尽管现有治疗手段如左旋多巴能缓解症状，但长期使用会导致运动并发症。近年来，调控神经元兴奋性的电压门控钾通道Kv7（又称M通道）成为PD治疗的新靶点——激活这些通道会抑制DA神经元放电，而抑制则可能增强其活性。有趣的是，临床用于急性腹泻的racecadotril（一种脑啡肽酶抑制剂）既往研究显示能调节DA系统，但其分子机制始终未明。

河北医科大学的研究团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，首次系统评估了racecadotril及其活性代谢物thiorphan对Kv7通道的调控作用。研究采用CHO细胞表达系统进行膜片钳记录，分析药物对各亚型（Kv7.1-Kv7.5）电流的影响；通过位点突变明确关键作用位点；并建立MPTP诱导的PD小鼠模型验证行为学改善效果。

主要技术方法

1. 电生理膜片钳技术记录CHO细胞表达的Kv7通道电流
2. 构建Kv7.2/4/5关键色氨酸位点突变体（W236L/W242A/W270A）
3. MPTP诱导的PD小鼠模型进行运动功能测试（转棒、悬挂实验）

研究结果

3.1. racecadotril对Kv7.2/Kv7.3电流的影响
浓度梯度实验显示racecadotril对Kv7.2/Kv7.3异源二聚体具有浓度依赖性抑制（IC₅₀
=7.1±0.83μM），并使电压依赖性激活曲线右移。值得注意的是，该药物对Kv7.3单体的抑制作用较弱。

代谢物的特异性抑制机制
Thiorphan对Kv7.2/4/5的抑制依赖于S5跨膜段的保守色氨酸残基（W236/W242/W270），这些位点突变后抑制作用消失，提示其与Kv7开放剂retigabine共享相同的作用结构域。

动物模型验证
腹腔注射racecadotril显著改善MPTP小鼠的运动协调性（转棒停留时间延长47%），且该效应可被retigabine完全阻断，证实其通过Kv7通道发挥神经保护作用。

讨论与结论
该研究首次阐明racecadotril通过双重机制发挥治疗潜力：作为前药代谢为thiorphan靶向抑制Kv7通道，同时保留原有脑啡肽酶抑制功能。特别重要的是，其对Kv7.4（黑质DA神经元主要亚型）的强效抑制，为改善PD运动症状提供了新思路。相比现有Kv7抑制剂XE991，racecadotril已具备临床安全性数据，有望加速转化应用。未来研究需明确其长期给药对DA神经元存活的保护效应，以及与其他抗PD药物的协同作用。

这项突破性工作不仅拓展了对racecadotril作用机制的认识，更为开发基于Kv7通道调控的PD治疗策略提供了重要理论依据和候选药物。