宝金陈肺方通过激活PPARγ-FASN通路调控脂质代谢抑制矽肺纤维化的多组学机制研究

本研究针对矽肺（silicosis）缺乏有效治疗手段的临床难题，通过多组学技术系统解析传统中药宝金陈肺方（BCF）的抗纤维化机制。研究发现BCF活性组分BCF5通过激活PPARγ-RXRα复合体形成，上调脂肪酸合酶（FASN）表达并促进月桂酸生物合成，为矽肺治疗提供了新型靶向策略。论文发表于《Phytomedicine》，为中药现代化研究提供范式。

　　

矽肺作为一种由二氧化硅晶体（CS）暴露导致的致命性肺纤维化疾病，全球每年影响数亿劳动者。尽管工业防护标准日益严格，但患者一旦发病，除肺移植外几乎无有效治疗手段。这种困境源于矽肺复杂的发病机制——吸入的CS颗粒触发持续性炎症反应，导致成纤维细胞异常活化并分泌过量胶原蛋白，最终形成不可逆的肺组织瘢痕。近年来研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达下降与肺纤维化进展密切相关，但其在矽肺中的调控机制尚不明确。与此同时，传统中药宝金陈肺方（BCF）在临床实践中显示出缓解矽肺症状的潜力，但其活性成分和作用靶点如同"黑箱"，严重制约了其临床应用和现代化开发。

为破解这一难题，河南大学的研究团队在《Phytomedicine》发表了一项突破性研究。他们采用多组学联用策略，首次揭示BCF通过PPARγ-FASN-月桂酸轴抑制肺纤维化的全新机制。研究团队首先建立CS诱导的小鼠矽肺模型，通过大孔树脂吸附技术分离BCF活性组分，结合质谱鉴定、RNA测序和脂质代谢组学等前沿技术，构建了从分子到动物水平的完整证据链。

关键技术方法包括：1）建立CS诱导的小鼠矽肺模型评估BCF疗效；2）采用大孔树脂分级分离获得活性组分BCF5；3）UPLC-Q-TOF/MS鉴定BCF5的188种活性成分；4）RNA-Seq分析PPAR信号通路调控网络；5）生物层干涉术（BLI）验证活性成分与PPARγ结合特性；6）构建PPRE-EGFP和FASN-EGFP报告基因系统检测转录活性；7）脂质代谢组学分析脂肪酸谱变化。

【BCF改善CS诱导的小鼠肺纤维化】
通过肺功能检测、羟脯氨酸含量测定和组织病理学分析证实，BCF治疗显著提升矽肺小鼠的潮气量（TV_b
）和每分钟通气量（MV_b
），降低肺系数和胶原沉积。Masson染色显示BCF使胶原纤维面积减少42.7%，证实其抗纤维化效果。

【活性组分BCF5的作用机制】
质谱鉴定发现BCF5含188种活性成分，RNA-Seq分析揭示其显著调控PPAR信号通路。Co-IP实验证实BCF5促进PPARγ-RXRα复合体形成，PPRE-EGFP报告系统显示其使PPARγ转录活性提升3.1倍。当使用siPPARγ或抑制剂T0070907干预时，BCF5的抗纤维化效应被显著抵消。

【关键活性成分鉴定】
分子对接和BLI实验发现BCF5中的木兰苷A（Magnoloside A）与PPARγ结合能达-9.3 kcal/mol，抑制常数（K_D
）为2.37 μM，证实其为新型PPARγ天然激动剂。

【脂质代谢调控机制】
代谢组学显示BCF5使总脂肪酸水平升高2.8倍，其中月桂酸（lauric acid）抑制成纤维细胞活化效果最显著。JASPAR数据库预测FASN为PPARγ靶基因，siFASN处理使BCF的抗纤维化作用逆转68%。FASN-EGFP报告基因证实BCF通过PPARγ转录活性上调FASN表达。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次系统阐明BCF通过"PPARγ-FASN-月桂酸"轴抑制矽肺纤维化的分子机制。其中三大创新发现尤为关键：1）鉴定木兰苷A作为新型PPARγ天然激动剂；2）揭示FASN介导的脂肪酸合成是PPARγ抗纤维化的重要下游通路；3）发现月桂酸具有抑制成纤维细胞活化的新功能。这些发现不仅为矽肺治疗提供了新的靶点组合（PPARγ/FASN/月桂酸），更重要的是建立了中药复方"成分-靶点-通路-功效"的完整解析范式。临床转化方面，研究证实PPARγ抑制剂可显著削弱BCF疗效，提示临床应避免联合使用PPARγ拮抗剂。该研究为中药现代化研究提供了多组学技术整合的创新模板，也为开发基于脂质代谢调控的抗纤维化药物开辟了新方向。