妊娠期及哺乳期免疫介导炎症性疾病的生物制剂治疗：疗效、安全性及临床挑战

本文针对免疫介导炎症性疾病（IMIDs）患者在妊娠期和哺乳期面临的药物治疗困境，系统综述了生物制剂的疗效与安全性。研究团队通过分析胎盘转运机制（FcRn介导的IgG跨胎盘运输）和母体生理变化，评估了TNF抑制剂（TNFi）、抗B细胞疗法（如RTX）、IL-6受体抑制剂（TCZ）等生物制剂对妊娠结局、胎儿发育及新生儿疫苗接种的影响。研究提出基于多学科协作的个体化治疗策略，为临床决策提供重要循证依据，尤其强调certolizumab pegol（CZP）作为唯一可全程妊娠使用的TNFi的特殊优势。该成果发表于《Precision Medication》，对保障母婴健康具有重要临床意义。

　　

免疫介导炎症性疾病（IMIDs）如类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮（SLE）等，常困扰育龄期女性患者。这些疾病需要长期药物控制，但妊娠期特殊的免疫状态和胎儿安全考量使得治疗决策变得异常复杂。传统免疫抑制剂存在疗效有限、副作用多等问题，而新型生物制剂虽能精准调控免疫反应，但其在胎盘屏障穿透性、胎儿暴露风险及新生儿免疫发育影响等方面仍存在诸多未知。更棘手的是，不同国际指南对生物制剂使用时机、哺乳期安全性等关键问题的推荐存在显著差异，临床医生常陷入"治疗or保护"的两难抉择。

为解答这些临床难题，河北医科大学第一医院的研究团队联合多学科专家，系统分析了国内外权威指南和最新临床证据，在《Precision Medication》发表重磅综述。研究通过文献荟萃和机制解析，重点探讨了生物制剂在妊娠不同阶段的药代动力学特征（如FcRn介导的IgG转运）、母婴安全性数据（如先天畸形率、早产风险）以及新生儿疫苗接种策略优化等核心问题。

研究采用循证医学方法整合了143项临床研究数据，涵盖TNFi（IFX/ADA/CZP等）、抗CD20单抗（RTX）、IL-6R抑制剂（TCZ）等7类生物制剂。通过分析胎盘组织FcRn表达模式（免疫组化）、药物血清浓度监测（HPLC-MS）、新生儿B细胞计数（流式细胞术）等关键指标，建立了生物制剂风险分层评估体系。特别关注了来自中国风湿病学会（CMAR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等6个权威机构的指南差异。

【Impact of IMIDs disease activity on pregnancy outcomes】研究发现IMIDs妊娠期疾病活动度与不良结局显著相关：RA孕妇疾病活动度与胎儿低出生体重呈正相关（OR=3.08），IBD活动期则使早产风险增加61%。机制研究表明，妊娠早期促炎环境（Th17/Treg失衡）和胎盘NK细胞（dNK）功能异常是导致不良妊娠结局的关键因素。

【Drug exposure to biologics during pregnancy】通过分析胎盘转运机制，证实除CZP（无Fc段）外，其他TNFi均可通过FcRn介导的主动转运进入胎儿循环。BEL在胎儿体内半衰期异常延长（>6个月），而RTX暴露可导致新生儿B细胞耗竭（发生率39%）。这些发现直接指导了临床停药时机的选择。

【Use of biologics and clinical outcomes】TNFi组数据显示：持续使用IFX至孕晚期不增加母体并发症，但中断治疗会升高复发风险（aOR=1.57）。RTX暴露的胎儿先天畸形率与普通人群无差异，但早产风险存在争议（9.76% vs 45.45%，P=0.019）。TCZ与21.7%的流产率相关，而anakinra可改善CAPS患者妊娠结局（流产率从27%降至11%）。

【Use of biologics during pregnancy and neonatal vaccination】提出创新性疫苗接种策略：生物制剂暴露新生儿应推迟接种活疫苗（如BCG）至6月龄。重要发现是IFX暴露婴儿接种BCG后出现4例致死性播散性感染，而轮状病毒疫苗安全性良好。

【Use of biologics during lactation】突破性证实多数生物制剂在母乳中浓度极低（RTX仅0.03μg/mL），但ABA需暂停哺乳14周。TCZ的母乳转运率较高（11%），但仍被认为相对安全。

这项研究首次系统构建了IMIDs患者围产期生物制剂使用的"风险-获益"评估框架。创新性提出：①CZP作为唯一可全程妊娠使用的TNFi；②孕22周前暴露婴儿可正常接种疫苗的关键时间窗；③基于药物半衰期的哺乳期安全策略。研究解决了临床三大痛点：如何平衡疾病控制与胎儿安全、何时停药最优、怎样制定新生儿免疫计划。这些发现被CMAR等指南直接引用，推动了中国IMIDs围产期诊疗规范的建立。未来需进一步探索JAK抑制剂等新型生物制剂的安全数据，以及生物制剂暴露儿童的长期发育随访。该成果标志着我国在免疫性疾病的精准围产期管理领域取得重要突破。