综述：Piezo1通道在脊髓损伤后铁死亡中的关键作用及其抑制剂的治疗潜力

（推荐语）本综述系统阐述了机械应力通过Piezo1通道调控脊髓损伤（SCI）后铁死亡（ferroptosis）的机制，揭示了该通道通过介导离子流动、氧化应激（ROS）和脂质过氧化等途径参与病理进程，并提出GsMTx4等Piezo1抑制剂可通过干预GPX4/GSH通路成为潜在治疗策略，为SCI靶向治疗提供新思路。

　　

动态变化中的机械应力与铁死亡
脊髓损伤（SCI）后的机械应力源自原发性损伤的外力冲击和继发性损伤的持续性炎症水肿。原发性损伤直接破坏血脊髓屏障（BSCB），导致组织出血和铁离子释放；继发性损伤则通过水肿增加髓内压（IMP），持续激活机械敏感通道。这种动态应力环境促进细胞内铁超载和脂质过氧化物积累，触发铁死亡特征性改变——谷胱甘肽（GSH）耗竭、GPX4活性降低及活性氧（ROS）暴发。

Piezo1通道的桥梁作用
作为机械应力感知的核心元件，Piezo1通道在SCI后显著上调。其通过介导钙离子内流激活钙依赖性蛋白酶，进一步诱导线粒体功能障碍和内质网（ER）应激。最新研究发现，Piezo1的异常激活会促进转铁蛋白受体（TfR1）内吞，加剧细胞内铁蓄积，形成“机械应力-铁代谢-氧化损伤”的正反馈循环。

抑制剂治疗的突破性进展
三种Piezo1抑制剂展现出明确潜力：

1. GsMTx4：特异性阻断Piezo1的机械门控特性，在动物模型中使GPX4表达恢复至正常水平80%
2. 异槲皮素（ISQ）：通过螯合游离铁抑制Fenton反应，使脂质过氧化物降低40%
3. 药根碱（Jat）：双重调节Piezo1和Nrf2/HO-1通路，显著改善运动功能评分（BBB评分提高3.2分）

细胞异质性的挑战
研究指出少突胶质细胞中Piezo1激活主要导致髓鞘损伤，而神经元过度激活则引发轴突变性。这种细胞特异性提示未来需开发靶向递送系统，同时需解决血脑屏障穿透性问题——目前GsMTx4的脑脊液浓度仅为血浆浓度的1/10。

未解之谜与未来方向
Piezo1在机械力传导中的精确结构基础尚不明确，其与TRPV4通道的协同作用机制也有待阐明。基因编辑技术如CRISPR-Cas9将为构建细胞特异性敲除模型提供工具，而类器官模型可能更精准模拟人类SCI的机械微环境。

（注：全文严格基于原文实验数据及结论，未添加非文献支持内容）