综述：生物加工中数字孪生的机遇与局限性

这篇综述深入探讨了数字孪生（DT）在生物加工领域的应用潜力与挑战，提出了一种结合第一性原理模型与机器学习（ML）的混合建模策略，以解决传统方法的局限性。文章系统分析了DT的关键要素（传感器、数据采集、建模）、其在上下游生物加工中的监控与优化作用，并强调了与过程分析技术（PAT）和质量源于设计（QbD）框架的协同效应，为生物制造迈向工业4.0提供了理论支撑与实践路径。

　　

数字孪生：生物制造的智能革命

Abstract
数字孪生（Digital Twins, DT）作为工业4.0的核心技术，正在重塑生物加工领域。通过整合实时数据、传感器网络与混合建模（第一性原理+机器学习），DT实现了对生物反应器参数（如pH、温度、溶解氧）的动态模拟与闭环控制，显著提升了产物的一致性和生产效率。然而，生物系统的复杂性和高维数据挑战仍是DT落地的关键瓶颈。

Introduction
从蒸汽时代到智能时代，工业革命始终围绕效率跃迁展开。工业4.0的DT技术通过虚拟映射物理系统，在航空航天等领域已趋成熟，但生物加工的特殊性——如细胞代谢的时变性和产物异质性——要求更精细的模型构建。以mRNA疫苗生产为例，其关键质量属性（CQA_s
）与过程参数（CPP_s
）的关联需通过质量源于设计（QbD）框架数字化，这正是DT的用武之地。

Critical assessment of DT in bioprocessing
DT的三大优势尤为突出：

1. 实时预测：通过衰减全反射-傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）等过程分析技术（PAT）工具，DT可捕捉N-糖基化等CQA_s
   的微小波动；
2. 成本控制：将维护成本从生产成本的40%降至15%，归功于故障自预测算法；
3. 合规性：符合FDA对连续生物制造（continuous biomanufacturing）的监管要求。

DT-based bioprocess factors
传感器革命：无线生物传感器网络实现了对葡萄糖浓度的非侵入监测，而拉曼光谱（Raman）将产物滴度检测周期从小时级缩短至分钟级。
数据引擎：物联网（IoT）平台整合了来自50+个CPP_s
的10⁶
/分钟级数据流，为ML模型提供燃料。
模型进化：混合模型在单抗生产中，将批次间变异系数从15%降至3%，远超纯数据驱动模型的精度。

Monitoring, control, and optimization
在上游加工中，DT通过调整补料策略使细胞密度提升2倍；下游层析环节则利用DT模拟实现了洗脱峰预测误差<5%。值得注意的是，DT与PAT的联用使得生物反应器溶氧控制精度达到±0.1mg/L，满足治疗性蛋白的苛刻要求。

Conclusion and future outlook
尽管游离核酸干扰信号等问题仍存，但DT正推动生物加工从"经验驱动"转向"模型驱动"。未来，量子计算可能突破DT的实时计算瓶颈，而区块链技术有望解决数据溯源难题——这或将催生生物制造的第五次革命。