综述：细胞衰老在慢性心力衰竭发病机制中的关键作用：机制解析与治疗机遇

这篇综述系统阐述了细胞衰老（cellular senescence）在慢性心力衰竭（CHF）中的核心作用，聚焦线粒体功能障碍、自噬（autophagy）、衰老相关分泌表型（SASP）及表观遗传调控等机制，揭示了靶向衰老细胞清除（senolytics）和代谢干预（如NAD+ 增强剂）的治疗潜力，为CHF防治提供了新视角。

　　

细胞衰老与慢性心力衰竭的病理纽带

慢性心力衰竭（CHF）作为心血管疾病的终末阶段，其发病与细胞衰老密切相关。衰老细胞通过线粒体功能障碍、自噬失调及SASP分泌等机制，加速心肌纤维化、炎症微环境形成和心室重构，最终导致心脏泵功能衰竭。

不同类型细胞衰老的CHF贡献

心脏祖细胞（CPCs）衰老表现为c-Kit⁺
/Sca-1⁺
亚群增殖能力丧失，通过CXCL12/CXCR4轴和TGF-β/Smad3通路促进纤维化。心肌细胞衰老则因p21^CIP
/p16^INK4a
激活引发非典型SASP，诱发心肌肥厚。内皮细胞衰老受IL-17A/NF-κB通路驱动，导致血管功能障碍。血管平滑肌细胞（VSMC）衰老通过释放IL-6、MCP1等促炎因子加剧动脉粥样硬化斑块不稳定。

线粒体动态失衡的核心作用

衰老细胞中Drp1介导的线粒体过度分裂与Mfn1/2表达下降导致ROS爆发，mtDNA泄漏激活cGAS-STING通路，形成SASP正反馈循环。香烟烟雾通过p53-parkin互作抑制线粒体自噬，加剧心肌氧化损伤。

自噬的双刃剑效应

激活PI3K/Akt/mTOR通路可抑制p16/p21表达，延缓衰老；而SIRT6缺失则导致自噬缺陷，加速CHF进展。Bmi-1-RING1B复合物通过泛素化降解GATA4，减少SASP产生，改善心肌肥厚。

SASP的级联放大

衰老细胞分泌IL-6、MMP等因子，通过NF-κB/TGF-β通路促进纤维化和炎症。阿霉素（DOX）诱导的IL-6释放是化疗相关CHF的关键机制。代谢重编程（如PDK4上调）通过乳酸修饰组蛋白触发表观遗传重塑，强化SASP表达。

表观遗传调控网络

DNA甲基化异常和H3K27ac富集激活促炎基因，而miR-34a通过靶向PNUTS加速端粒缩短。circRNA_000203/miR-26b-5p轴则驱动心肌僵硬度增加。

治疗策略与挑战

临床数据显示：

• Senolytics：D+Q组合提升HFrEF患者6分钟步行距离35米，但存在骨髓抑制风险；
• NAD⁺
  增强剂：NMN使峰值摄氧量提高1.2 mL/kg/min；
• 性别差异：雌激素缺乏加剧女性绝经后心血管风险，提示需个性化用药。

新兴靶点如TLR4抑制剂、花青素等展现潜力，但需解决senolytics的造血毒性问题。未来需开发心脏特异性衰老标志物，结合单细胞时空组学实现精准干预。

细胞衰老与CHF的恶性循环为治疗提供了新靶点，但平衡生理性修复与病理性衰老仍是关键挑战。