综述：应激诱导糖皮质激素引起的星形胶质细胞功能变化加剧重度抑郁症

这篇综述系统阐述了慢性应激通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活导致糖皮质激素（GC）水平升高，进而引发星形胶质细胞在存活、代谢、神经营养支持及神经炎症等方面的功能紊乱，最终加剧重度抑郁症（MDD）的病理进程。文章创新性提出以星形胶质细胞为靶点开发MDD治疗策略，为理解神经精神疾病的胶质细胞机制提供了重要视角。

　　

糖皮质激素信号与星形胶质细胞的交响曲

Abstract
重度抑郁症（MDD）作为全球致残率最高的精神疾病，影响着约17%的世界人口。慢性应激通过HPA轴过度活化导致糖皮质激素（GC）水平持续升高，而中枢神经系统（CNS）中星形胶质细胞的功能紊乱正成为MDD病理机制的核心环节。最新证据表明，GC通过改变星形胶质细胞的反应性、代谢重编程和胶质递质释放，破坏突触可塑性和神经环路功能，最终诱发抑郁样行为。

Introduction
MDD患者中40-60%存在高皮质醇血症，这与HPA轴失调密切相关。作为脑内最丰富的胶质细胞，星形胶质细胞不仅维持着离子平衡和血脑屏障（BBB）功能，更通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）和调控突触修剪参与情绪调节。慢性应激下，GC水平可飙升至70 ng/mL以上（生理浓度仅7-35 ng/mL），这种变化显著影响星形胶质细胞的形态和功能。

Glucocorticoid signaling
GC的分泌呈现昼夜节律性，在Zeitgeber Time（ZT）13达到峰值。通过结合糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR），GC能调控超过20%的人类基因组表达。在应激状态下，持续高水平的GC会导致海马区GR信号通路异常，这与MDD患者常见的海马体积缩小直接相关。

Multifaceted roles of astrocytes
星形胶质细胞的突出特性包括：
• 代谢支持：通过乳酸穿梭（lactate shuttle）为神经元提供能量
• 突触调控：分泌D-丝氨酸等胶质递质调节NMDA受体功能
• 神经炎症：通过NF-κB通路调控小胶质细胞活化
• 形态可塑性：在慢性应激下出现分支减少和GFAP表达异常

Astrocyte changes induced by glucocorticoid lead to MDD progression
动物模型显示，慢性不可预知温和应激（CUMS）可导致：

1. 代谢异常：三羧酸循环关键酶活性降低30-40%
2. 神经营养因子减少：海马区BDNF表达下降达50%
3. 胶质递质失衡：谷氨酸再摄取效率降低引发兴奋毒性
4. 神经炎症：IL-6分泌增加2-3倍

Conclusion
靶向星形胶质细胞的GR信号通路可能成为MDD治疗的新策略，包括：
• 开发特异性GR调节剂
• 恢复乳酸代谢稳态
• 调控胶质递质释放时序
这些干预手段为逆转应激诱导的神经可塑性损伤提供了可能。

CRediT authorship contribution statement
作者团队来自韩国济州国立大学，研究聚焦于神经胶质细胞与精神疾病的交叉领域。