调控前运动皮层兴奋性改善帕金森病小鼠模型行为与电生理异常

本研究针对帕金森病(PD)中运动抑制信号过度激活的难题，通过光遗传学和电生理技术揭示了STN-DBS（丘脑底核深部脑刺激）治疗PD的新机制。研究人员发现PD模型小鼠M2-STN（次级运动皮层-丘脑底核）通路神经元过度兴奋，高频刺激可逆转其异常电活动并改善运动症状，证实HCN通道（超极化激活环核苷酸门控通道）是潜在治疗靶点。该成果为开发非侵入性神经调控疗法提供了理论依据，发表于《Progress in Neurobiology》。

　　

帕金森病患者常面临运动迟缓、肌肉僵直等困扰，这些症状与大脑运动调控网络的异常密切相关。丘脑底核(STN)作为运动控制的"刹车踏板"，其过度活跃会抑制运动执行。虽然深部脑刺激(DBS)能有效缓解症状，但电流直接作用于STN时究竟如何重塑整个神经网络，一直是困扰学界的难题。更棘手的是，作为STN主要输入源的次级运动皮层(M2)在PD中究竟扮演什么角色？高频刺激是否会通过"逆向激活"影响M2？这些问题的答案可能为开发更精准的治疗策略指明方向。

来自韩国脑科学研究所的Jong-Cheol Rah团队在《Progress in Neurobiology》发表的研究，通过精巧设计的动物实验揭开了这一谜团。研究人员首先建立6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD小鼠模型，结合病毒示踪技术确认M2-STN神经环路的存在。运用多通道在体电生理记录、光遗传学调控和自动化步态分析等技术，系统研究了M2神经元在PD病理中的作用及DBS治疗机制。

关键技术包括：1) 6-OHDA单侧MFB（内侧前脑束）损伤建立PD小鼠模型；2) 逆行病毒标记STN投射的M2神经元；3) 140Hz高频光遗传刺激模拟DBS效应；4) 16通道硅电极阵列记录皮层单神经元放电；5) 数字化步态分析系统定量运动功能；6) 全细胞膜片钳检测神经元内在兴奋性；7) HCN通道阻断剂ZD7288局部给药实验。

【结果部分】
3.1. PD模型M2环路与行为特征
通过6-OHDA损伤中脑多巴胺神经元成功构建PD模型，小鼠出现悬挂时间缩短、步态异常等典型症状。电生理记录显示M2神经元放电频率增加(5.78±0.35Hz vs 对照4.18±0.43Hz)，爆发性放电增多，同时theta频段(3-7Hz)振荡活动增强。膜片钳实验揭示M2锥体神经元超极化激活电流(I_h
)显著增大(电压下垂幅度：5.03±0.49mV vs 对照2.83±0.37mV)。

3.2. 电刺激STN逆向激活M2神经元
逆行病毒示踪证实M2深层神经元直接投射至STN。意外声响刺激实验中，70.29%的舔水行为被抑制时伴随M2放电频率急剧升高(3.53→14.27Hz)，证实M2参与运动停止调控。

3.3. 高频刺激M2-STN神经元的效果
140Hz光遗传刺激STN投射的M2神经元后，PD小鼠悬挂时间从45.57秒提升至101.2秒，步态参数显著改善：跨步时间增加20%(307.9→370.3ms)，步频降低21%(3.55→2.81步/秒)。电活动方面，theta振荡功率降低，高基础放电的神经元频率下降更明显。

3.4. 电刺激STN对M2活性的影响
电刺激STN产生与光遗传刺激类似效果，但仅在PD模型侧出现M2神经元抑制(4.10→2.37Hz)，健康侧反而兴奋(2.30→5.63Hz)，表明效应具有病理特异性。

3.5. M2神经元兴奋性变化
光刺激后M2神经元兴奋性降低：动作电位阈值升高(66.66→113.88pA)，输入电阻下降(159.12→134.15MΩ)，I_h
电流减小(4.90→3.46mV)。自发性突触活动未改变，提示非抑制性环路介导。

3.6. HCN通道的关键作用
M2局部注射HCN通道阻断剂ZD7288可模拟高频刺激效果，显著改善运动症状，证实I_h
电流调控是治疗机制的核心。

【结论与意义】
这项研究首次阐明DBS-STN通过逆向激活M2-STN通路发挥治疗作用的完整机制：在PD状态下，M2神经元过度兴奋通过超直接通路增强STN的"刹车"信号；高频刺激通过降低M2神经元HCN通道活性，减少I_h
电流，从而逆转这种异常抑制。该发现不仅解释了DBS-STN治疗PD的部分机制，更为开发靶向M2的非侵入性治疗(如经颅磁刺激)提供了理论依据。特别值得注意的是，研究揭示HCN通道作为可药物调控的靶点，为开发新型抗PD药物指明了方向。未来研究可进一步优化刺激参数，探索不同症状(如震颤与僵直)与特定振荡频率的关系，推动精准神经调控疗法的发展。