首次发作精神病患者中DNA甲基化与细胞比例纵向变化对利培酮治疗反应的预测价值

为解决精神分裂症(SCZ)治疗响应预测难题，巴西圣保罗联邦大学团队通过纵向表观基因组关联研究(EWAS)，在未用药首发精神病(FEP)患者中发现302个差异甲基化位点(DMPs)和16个差异甲基化区域(DMRs)，其中SIPA1L3基因区域和B细胞比例变化与利培酮疗效显著相关，为精神疾病精准治疗提供新型生物标志物。

　　

精神分裂症作为严重影响患者社会功能的重大精神疾病，其治疗过程常陷入"试错循环"困境。尽管第二代抗精神病药如利培酮能有效控制阳性症状，但约30%患者存在治疗抵抗现象。当前临床缺乏客观疗效预测指标，导致治疗延迟、医疗成本攀升。更棘手的是，既往研究多受限于横断面设计和复杂用药史干扰，难以区分表观遗传变化究竟源于疾病本身还是药物作用。

为破解这一难题，巴西圣保罗联邦大学Vanessa Kiyomi Ota团队在《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》发表创新研究。该团队采用纵向设计追踪114例未用药首发精神病(FEP)患者，通过甲基化芯片分析治疗前后全基因组DNA甲基化(DNAm)变化，结合阳性与阴性症状量表(PANSS)评估疗效，并设置115例健康对照。研究还纳入26例独立队列进行验证，重点考察DNAm衍生细胞类型比例(CTP)的动态变化。

关键技术包括：1) Illumina甲基化芯片进行全基因组DNAm检测；2) 基于参考数据库的细胞比例去卷积分析；3) 巴西FEP患者队列与挪威验证队列的联合分析；4) 差异甲基化位点(DMPs)和差异甲基化区域(DMRs)的统计学筛选。

【Discovery cohort】
研究团队发现FEP患者基线中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)显著高于健康对照，该异常在利培酮治疗后趋于正常化。通过甲基化吸烟评分验证，确认吸烟状态不影响疗效相关信号。

【Study overview and cohort characteristics】
对治疗响应者与非响应者的比较显示，302个DMPs与PANSS评分改善显著相关，其中16个在验证队列重现。值得注意的是，SIPA1L3基因的DMR在两组队列中均显示甲基化水平与疗效相关。

【Discussion】
B细胞比例下降与症状改善呈强相关性，提示免疫调节可能参与利培酮作用机制。研究还鉴定出4个特异性DMPs：2个与精神病状态相关，另2个为利培酮治疗特异性标记。

结论部分强调，该研究首次系统揭示利培酮治疗过程中DNAm动态变化规律：1) SIPA1L3等基因甲基化可能作为疗效预测标志物；2) B细胞比例变化与临床改善同步；3) NLR异常提示免疫失调可能是SCZ内在特征。这些发现为开发客观疗效预测工具奠定基础，推动精神疾病治疗进入精准医学时代。研究局限性包括样本量较小和随访时间较短，未来需扩大队列验证标志物的临床适用性。