Sirtuin 1通过调控中缝背核5-羟色胺系统影响雌性小鼠抑郁相关行为的机制研究

为解析抑郁症（MDD）的性别差异机制，研究人员聚焦Sirtuin 1（Sirt1）在中缝背核（DRN）5-羟色胺（5-HT）神经元中的作用，发现雌性小鼠DRN中Sirt1表达降低与应激诱导的抑郁行为相关，特异性敲除Sirt1可降低5-HT神经元兴奋性及Tph2/ERK/CREB通路活性，而过表达则逆转表型。该研究揭示了Sirt1通过调控5-HT系统影响雌性抑郁易感性的新机制，为性别特异性抗抑郁靶点开发提供理论依据。

　　

抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是全球致残的首要因素，其发病机制复杂且存在显著性别差异——女性患病率约为男性的两倍。尽管已知5-羟色胺（5-HT）系统功能障碍与MDD密切相关，但调控该系统的关键分子机制尚未阐明。近年来，表观遗传调控因子Sirtuin 1（Sirt1）被报道与抑郁相关基因变异存在关联，但其在特定神经环路中的作用仍属空白。更引人深思的是，为何女性对抑郁更易感？这一现象是否与5-HT神经元中Sirt1的功能特异性相关？

为解决这些问题，滨州医学院附属医院的研究团队在《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》发表研究，首次揭示Sirt1通过调控中缝背核（Dorsal Raphe Nucleus, DRN）5-HT神经元活性影响雌性小鼠抑郁行为的分子机制。研究采用慢性不可预知应激（Chronic Unpredictable Stress, CUS）模型，结合条件性基因敲除、腺相关病毒（AAV）介导的基因操作、纤维光度记录和高通量RNA测序等技术，发现雌性小鼠DRN区Sirt1表达下降与抑郁行为显著相关。特异性敲除5-HT神经元中的Sirt1会降低神经元兴奋性，减少5-HT合成酶Tph2表达，并抑制ERK/CREB信号通路，最终诱发雌性特异性抑郁表型。而Sirt1过表达则可逆转这些效应，为开发性别特异性抗抑郁策略提供新靶点。

关键技术方法
研究团队通过以下方法体系实现科学目标：1）采用CUS建立抑郁模型，结合行为学测试（糖水偏好、悬尾实验等）评估表型；2）利用ePet-Cre转基因小鼠与Sirt1^flox/flox
小鼠杂交构建5-HT神经元特异性Sirt1敲除模型；3）AAV载体介导DRN区Sirt1的敲低或过表达；4）纤维光度记录技术实时监测5-HT神经元钙信号；5）RNA-seq分析DRN组织转录组变化。

研究结果

Sirt1表达与应激诱导的抑郁行为相关
CUS模型显示，雌性小鼠DRN区Sirt1蛋白水平显著降低（p<0.05），且与糖水偏好度下降等抑郁行为呈正相关。性别比较发现，这种关联仅存在于雌性个体。

Sirt1在5-HT神经元中的性别特异性作用
通过tdTomato标记和免疫荧光共定位，证实Sirt1与DRN区5-HT神经元高度共存。利用Cre-loxP系统特异性敲除5-HT神经元中的Sirt1后，雌性小鼠出现食欲减退、行为绝望等典型抑郁行为（悬尾不动时间延长35%，p<0.01），而雄性小鼠无显著变化。

Sirt1调控5-HT神经元的分子机制
光纤记录显示Sirt1敲除使5-HT神经元钙信号振幅降低42%（p<0.001）。生化分析发现Tph2（5-HT合成限速酶）表达下降，同时ERK磷酸化水平和CREB活性均受抑制。RNA-seq进一步揭示Sirt1缺失导致炎症相关通路（如IL-6/JAK/STAT）异常激活。

Sirt1过表达的抗抑郁效应
AAV介导的Sirt1过表达不仅逆转CUS诱导的抑郁行为（糖水偏好恢复至85%基线水平），还使DRN区5-HT含量提升2.1倍（p<0.001），证实其治疗潜力。

结论与意义
该研究首次阐明Sirt1在DRN 5-HT神经元中的功能具有性别二态性：在雌性小鼠中，Sirt1通过维持Tph2/ERK/CREB通路活性和抑制神经炎症，保障5-HT系统正常功能；而其表达缺失会导致雌性特异性抑郁易感性。这一发现不仅解释了临床观察到的MDD性别差异，还为开发针对女性患者的精准抗抑郁疗法（如Sirt1激活剂）提供理论依据。研究创新性地将表观遗传调控、神经环路功能和性别医学相结合，为精神疾病机制研究开辟新视角。