LPS通过PGE2 -EP4信号通路差异调控M1/M2型巨噬细胞吞噬功能的机制研究

本研究揭示了LPS通过调控环氧合酶(COX)-前列腺素E2 (PGE2 )-EP4受体信号轴，在促炎型M1和抗炎型M2巨噬细胞中呈现差异化的吞噬功能调节机制，为NSAIDs（非甾体抗炎药）的抗炎作用提供了新解释。

　　

在免疫防御的前线战场上，巨噬细胞扮演着"清道夫"与"指挥官"的双重角色。这些具有高度可塑性的细胞能够根据微环境信号极化为促炎型（M1）或抗炎型（M2）表型，通过吞噬作用清除病原体，同时释放细胞因子和脂质介质调控炎症进程。然而长久以来，关于不同表型巨噬细胞中花生四烯酸（ARA）代谢通路与吞噬功能的关联始终迷雾重重，特别是细菌脂多糖（LPS）刺激下产生的环氧合酶（COX）产物如何参与调控，成为亟待破解的科学谜题。

来自伍珀塔尔大学的研究团队在《Prostaglandins》发表的重要研究，首次系统阐明了LPS通过PGE₂
-EP4信号通路差异调节M1/M2巨噬细胞吞噬功能的分子机制。研究人员采用定量靶向蛋白质组学和代谢组学技术，结合优化的原代人类巨噬细胞吞噬实验体系，发现M1型巨噬细胞在LPS刺激下呈现显著的COX-2高表达及其产物PGE₂
的过量生成，而这种现象在M2型中相对较弱。这种代谢差异直接导致了两类细胞对LPS响应的功能分化：在M2型中LPS显著提升吞噬活性，而在M1型中则因PGE₂
通过EP4受体发出的抑制信号抵消了LPS的刺激效应。

研究团队首先建立了标准化的吞噬功能检测体系。通过优化荧光标记聚苯乙烯微球吞噬实验条件，确认M2型巨噬细胞基础吞噬活性比M1型高50%。采用细胞骨架抑制剂latrunculin A和cytochalasin D验证了检测体系的可靠性，其IC₅₀
值分别达到纳摩尔级。蛋白质组学分析显示，M1型巨噬细胞COX-2表达量比M2型高1.6倍，伴随PGE₂
、PGD₂
等前列腺素水平提升2-4倍。当研究人员使用COX抑制剂（celecoxib、indomethacin）或糖皮质激素（dexamethasone）阻断该通路时，LPS在M1型中同样展现出吞噬增强效应，增幅达35%-69%。

深入机制研究发现，外源性PGE₂
能以剂量依赖方式抑制两类巨噬细胞的吞噬功能，其中M1型更为敏感（IC₅₀
≈2.5 nM）。通过受体拮抗剂实验证实，这种调控特异性地经由EP4受体而非EP2受体实现。特别值得注意的是，EP4拮抗剂GW627368单用即可使M1型巨噬细胞吞噬活性提升23%，提示内源性PGE₂
持续通过该受体施加调控作用。

这项研究创新性地揭示了COX-PGE₂
-EP4信号轴在巨噬细胞功能调控中的核心地位。一方面解释了为何NSAIDs类药物通过抑制COX活性可增强吞噬功能，为其抗炎作用提供了新的分子解释；另一方面也为理解M1/M2巨噬细胞在炎症反应中的功能分化提供了代谢视角。未来针对EP4受体的选择性调控可能成为调节巨噬细胞功能的新策略，对感染性疾病、动脉粥样硬化等慢性炎症疾病的治疗具有重要启示意义。