脂肪酸合酶全局诱导敲除对成年小鼠脑脂肪酸浓度无影响但抑制胆固醇合成的机制研究

本研究针对成年大脑脂肪酸(FA)稳态中de novo lipogenesis (DNL)的作用机制，通过构建全球诱导型Fasn KO小鼠模型，发现尽管脑脂肪酸合酶(FAS)蛋白水平降低67%，44种FA分子浓度均未改变，但胆固醇合成显著减少。该研究揭示了饮食FA和肝脏来源的FA可补偿脑DNL缺陷，并首次提出FAS通过PPAR?调控脑胆固醇代谢的新机制，为神经退行性疾病研究提供新视角。

　　

大脑作为人体最复杂的器官，其脂质代谢机制一直是神经科学领域的核心谜题。脂肪酸(FA)不仅是细胞膜的关键组分，更参与信号传导和能量代谢，而脂肪酸合酶(FAS)催化的de novo
lipogenesis (DNL)过程则是FA合成的核心途径。尽管已知FAS在肝脏和脂肪组织中主导全身脂质平衡，但其在成年大脑中的作用却如同"黑箱"——发育阶段FAS缺失会导致严重神经缺陷，但成年后大脑是否依赖DNL维持FA稳态？饮食摄入与肝脏合成的FA能否替代脑内合成？这些问题直接关系到神经退行性疾病和代谢紊乱的治疗策略。

美国北达科他大学的研究团队在《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》发表的研究，通过创新性构建全球诱导型Fasn
KO小鼠模型，首次系统揭示了DNL在成年脑FA稳态中的作用。研究采用LC-MS靶向脂质组学、³
H₂
O同位素标记、Western blot等技术，对4-5月龄雄性小鼠脑组织进行多维度分析。

Animals
研究使用Fasn
^(lox/lox)
x UBC
-cre^(+/0)
/ERT2基因工程小鼠，通过他莫昔芬诱导实现时空特异性基因敲除。

Brain and liver fatty acid synthase levels are decreased, while malonyl-CoA levels are increased upon global Fasn
KO
他莫昔芬处理8天后，脑和肝脏FAS蛋白分别降低67%和83%，伴随丙二酰-CoA蓄积。同位素示踪显示脑FA合成减少55%，但LC-MS检测44种FA分子浓度无变化，提示外周FA可有效补偿脑DNL缺陷。

Discussion
研究发现：1）脑FA浓度具有显著"缓冲能力"，在DNL大幅降低时仍保持稳定；2）FAS缺失特异性地抑制胆固醇合成而非FA代谢；3）PPAR?水平显著降低，提示FAS可能通过核受体调控神经炎症和食欲。这些发现改写了传统认知——成年脑FA稳态更依赖系统代谢整合而非局部合成，但FAS对胆固醇代谢和PPAR信号通路的调控具有不可替代性。该研究为阿尔茨海默病（特征性胆固醇代谢异常）和代谢综合征的治疗提供了新靶点，同时提示饮食干预可能通过"肝-脑轴"调节神经功能。